Den bristande kopplingen mellan hypoxemins svårighetsgrad och det relativt milda andningsbesvär som COVID-19-patienterna rapporterade står i kontrast till den erfarenhet som läkare vanligtvis har av att behandla kritiskt sjuka patienter med andningssvikt. Guan rapporterade dyspné hos endast 18,7 % av 1099 hospitaliserade COVID-19-patienter, trots låga PaO2/FiO2-förhållanden, onormala datortomografier (86 %) och vanligt behov av extra syrgas (41 %) . Glad eller tyst hypoxemi ses inte enbart vid COVID-19, utan kan också förekomma hos patienter med atelektas, intrapulmonell shunt (dvs. arteriovenösa missbildningar) eller höger-vänster intrakardiell shunt. Gasutbytets lämplighet bestäms främst av balansen mellan lungventilation och kapillärt blodflöde, som kallas ventilation/perfusion (V/Q)-matchning . I den inledande fasen av COVID-19 bidrar flera mekanismer till utvecklingen av arteriell hypoxemi (se fig. 2), utan samtidig ökning av andningsarbetet. Snabb klinisk försämring kan inträffa.
Mekanismer för hypoxemi i COVID-19
Förändringar i oxyhemoglobin-dissociationskurvan
Syremättnad mätt med pulsoximetri (SpO2) används ofta för att upptäcka hypoxemi. SpO2 bör dock tolkas med försiktighet i COVID-19. Den sigmoidformade oxyhemoglobindissociationskurvan verkar förskjutas åt vänster, på grund av inducerad respiratorisk alkalos (minskning av PaCO2) på grund av hypoxemidrivna takypnéer och hyperpnéer. Under hypocapniska perioder ökar hemoglobins affinitet för syre och därmed syremättnaden för en given grad av PaO2 , vilket förklarar varför SpO2 kan vara välbevarad inför ett djupt lågt PaO2 . Detta konstaterande ses också vid hypoxemi på hög höjd, där hypokapnian avsevärt förskjuter syre-hämoglobin-dissociationskurvan och förbättrar syremättnaden i blodet . Den alveolära gasekvationen förutsäger också att hyperventilation och den resulterande minskningen av det alveolära partialtrycket av koldioxid leder till en ökning av det alveolära partialtrycket av syre och i slutändan leder till en ökning av SpO2 .
Det kan också finnas en biologisk förklaring till den vänstervridna förskjutningen av kurvan i COVID-19. Liu et al. framförde hypoteser om direkt virusinteraktion med hemoglobins hemgrupp. Enligt denna teori ökar hemserumnivåerna i COVID-19 tillsammans med skadliga järnjoner (Fe3+) som orsakar inflammation och celldöd (ferroptos). Detta leder till produktion av stora mängder serumferritin för att binda dessa fria järnjoner för att minska vävnadsskadorna . Sammanfattningsvis bör SpO2 tolkas mot bakgrund av förekomsten av hyperventilation (takypné, lågt PaCO2) och, om möjligt, PaO2 via artärpunktion. Att mäta gradienten mellan alveolärt och arteriellt syre (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 på havsnivå) och relatera detta värde till ålder och kompletterande syretillförsel (ålder/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) i mmHg) kan vara upplysande. Detta kan göras snabbt med hjälp av en smartphone-app . P(A-a)O2-gradienten ökas antingen av V/Q-missmatchning eller av intrapulmonell shunt. Hypoxemi på grund av V/Q-missmatchning kan lätt korrigeras med kompletterande syrgasbehandling, medan pulmonella shuntar reagerar dåligt på syrgasbehandling .
Källor till hypoxemi i COVID-19
Intrapulmonell shuntning
Arteriell hypoxemi tidigt vid SARS-CoV-2-infektion orsakas i första hand av V/Q-mismatch och därmed persistens av pulmonalt arteriellt blodflöde till icke-ventilerade alveoler, vilket avspeglas av en markant ökning av P(A-a)O2-gradienten. Infektionen leder till ett blygsamt lokalt interstitiellt ödem, särskilt vid gränssnittet mellan lungstrukturer med olika elastiska egenskaper, där stress och belastning är koncentrerade . På grund av det ökade lungödemet (vilket leder till glasartad opacitet och konsolidering på bilder från bröstkorgen), förlust av surfaktant och överlagrat tryck uppstår alveolär kollaps och en betydande del av hjärtminutvolymen genomblåses av icke luftfylld lungvävnad, vilket leder till intrapulmonell shuntning . Som tidigare diskuterats ökar tidalvolymen under sjukdomsförloppet, vilket leder till ett stigande negativt inspiratoriskt intrathorakalt tryck. Det senare, i kombination med ökad lungpermeabilitet på grund av inflammation, kommer så småningom att resultera i progressivt ödem, alveolär översvämning och patientens självförvållade lungskada (P-SILI), vilket först beskrevs av Barach 1938 . Med tiden kommer det ökade ödemet att ytterligare öka lungvikten, alveolär kollaps och beroende atelektas, vilket resulterar i progressivt ökande shuntfraktion och ytterligare försämrad syresättning som inte helt kan korrigeras genom att öka FiO2.
Förlust av lungans perfusionsreglering
Persistensen av ett högt lungblodflöde till lungalveoler utan luftning verkar orsakas av det relativa misslyckandet av den hypoxiska lungvasokonstriktionsmekanismen (sammandragning av små intrapulmonala artärer som svar på alveolär hypoxi) under SARS-CoV-2-infektion, vilket nyligen illustrerades av Lang et al. med hjälp av dual-energy CT . Huruvida den sistnämnda mekanismen endast utlöses av frisättning av endogena vasodilaterande prostaglandiner, bradykinin och cytokiner i samband med den inflammatoriska processen eller även av andra ännu odefinierade mekanismer återstår att utreda . Vasoplegi tycks också ha betydelse för den förlorade regleringen av lungperfusionen, som möjligen orsakas av skjuvspänning i gränsytorna mellan lungstrukturerna, som en del av P-SILI-spektrumet . Vidare bidrar dysreglering av renin-angiotensinsystemet (RAS) till patofysiologin vid COVID-19 . Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) är den viktigaste funktionella receptorn som används av SARS-CoV-2 för att ta sig in i cellerna, vilket innebär att ACE2 internaliseras . ACE2 omvandlar angiotensin II (Ang II) till angiotensin 1-7 (Ang 1-7) och är också viktigt för nedbrytning av bradykinin. Därför leder minskade nivåer av ACE2 till en ökning av Ang II, vilket medierar pulmonell vasokonstriktion genom agonism vid Ang II-receptorn, medan Ang 1-7 motverkar Ang II:s verkan . Nyligen avslöjade Liu et al. att Ang II-nivåer i serum var linjärt associerade med virusbelastning och lungskador hos COVID-19 .
Intravaskulära mikrotrombi
Endotelskador håller på att växa fram som ett centralt kännetecken för COVID-19-patogenesen, och det cytopatiska viruset kan direkt infektera endotelceller i lungkapillärerna som uttrycker ACE2 . Intravaskulära mikrotrom är nettoresultatet av en obalans mellan prokoagulerande och fibrinolytisk aktivitet i närvaro av akut inflammation och endotelskada . Den prokoagulerande aktiviteten kan vara ett resultat av komplementsystemets medierade aktivering av koagulationen, i likhet med vissa former av trombotisk mikroangiopati (TMA), eller bero på hämning av plasminogenaktivering och fibrinolys genom ökad aktivitet av plasminogenaktiveringshämmare (PAI-1 och -2), som induceras som akutfasproteiner under påverkan av IL-6. Diffus intravaskulär koagulation (DIC) ses också hos patienter med allvarlig COVID-19 och medieras via endotelisk frisättning av vävnadsfaktor och aktivering av koagulationsfaktor VII och XI. Många patienter med COVID-19 utvecklar förhöjda D-dimerer som tyder på bildning av blodproppar. D-dimernivåerna vid intagningen används för att förutsäga dödligheten på sjukhus vid COVID-19, och DIC förekommer mycket oftare (71 %) hos COVID-19-patienter med dålig prognos, jämfört med endast 0,6 % av de överlevande . Obduktion av lungorna efter allvarlig sjukdom visade fibrinavlagring, diffus alveolär skada, förtjockning av kärlväggarna och ofta förekommande komplementrika mikrotromber som täpper till lungkapillärer och större tromber som orsakar trombos och emboli i lungartärerna . Det hyperkoagulabla tillståndet leder till ytterligare försämring av V/Q-missmatchningen och skador på lungvävnaden. Dessutom moduleras koagulationen också genom aktivering av C-reaktivt protein och efterföljande komplementaktivering och hepatisk syntes av fibrinogen som ett akutfasprotein i COVID-19 .
Hinderad diffusionsförmåga
Lungans diffusionsförmåga (DLCO) kan vara nedsatt, även om rena diffusionsdefekter sällan är en orsak till ökad P(A-a)O2-gradient i vila . SARS-CoV-2 förökar sig i alveolära typ II-celler, där ett stort antal viruspartiklar produceras och frigörs, följt av immunsvarsmedierad förstörelse av infekterade celler (virusrelaterad pyroptos) . Förlust av alveolära epitelceller och ett prokoagulerande tillstånd gör att det avskalade basalmembranet täcks av skräp som består av fibrin, döda celler och komplementaktiveringsprodukter, som kollektivt kallas hyalina membraner . Vid ökad ansträngning och med tanke på avsaknaden av hypoxisk vasokonstriktion i COVID-19 kan det hända att en hyperdynamisk lungcirkulation inte ger tillräckligt med tid för de röda blodkropparna att jämna ut sitt syreupptag. En diffusionsbegränsning kan därför uppstå i COVID-19, vilket leder till en förhöjd P(A-a)O2-gradient och träningsinducerad arteriell hypoxemi (EIAH). Nyligen bekräftade Xiaoneng Mo et al. en minskning av DLCO hos COVID-19-patienter vid tidpunkten för utskrivning. Förekomsten av nedsatt diffusionskapacitet var kopplad till sjukdomens svårighetsgrad, respektive 30,4 % vid lindrig sjukdom, 42,4 % vid lunginflammation och 84,2 % vid svår lunginflammation . Långtidsstudier behövs för att ta reda på om dessa brister är bestående, vilket sågs i MERS där 37 % av de överlevande från MERS fortfarande uppvisade en försämrad DLCO .
Preservering av lungmekanik
Den skiss som presenterades i de föregående styckena klargör till stor del dissociationen mellan allvarlighetsgraden av hypoxemi i COVID-19 och en relativt välbevarad lungmekanik. Gasutbytesavvikelser hos vissa patienter med COVID-19 uppträder tidigare än ökningar av mekaniska belastningar . Under de första dagarna av infektionen finns det inget ökat luftvägsmotstånd och förmodligen ingen ökad anatomisk eller fysiologisk dödrumsventilation. Andningsansträngningen förblir också ganska låg eftersom lungornas följsamhet är normal hos många patienter utan befintlig lungsjukdom. Som nyligen visats av Gattinoni et al. i en kohort av 16 kritiskt sjuka patienter, gick relativt normala värden för andningssystemets compliance (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) hand i hand med en dramatiskt ökad shuntfraktion på 0,50 ± 0,11 . En så stor diskrepans är mycket ovanlig för de flesta former av sjukdomar som leder till akut lungskada och ARDS . Relativt hög compliance indikerar en välbevarad lunggasvolym och förklarar delvis frånvaron av dyspné tidigt i sjukdomsförloppet . Ziehr et al. beskrev däremot en låg compliance och en enhetlig presentation som överensstämde med Berlin-definitionen för ARDS i en kohort av COVID-19-patienter . Det är värt att notera att patienter med mekanisk ventilation har den högsta COVID-19-svårighetsgraden och därmed troligen den lägsta compliance i andningssystemet. Dyspné i sig kan ha påskyndat mekanisk ventilation, och den senare kan vara en surrogatmarkör för låg compliance i COVID-19 . Förståelsen för den andningsmekanik som finns i COVID-19 kommer att fortsätta att utvecklas i takt med att ytterligare forskning rapporteras.
Snabb försämring
Hypoxemidrivna takypnéer, hyperpnéer och förändrad syretillförsel förutsäger klinisk försämring som induceras av antingen sjukdomens allvarlighetsgrad och/eller värdrespons och/eller suboptimal hantering . När sjukdomen fortskrider blåser de mer konsoliderade luftrummen inte upp lika lätt vid högre transpulmonalt tryck. Volymförlusten är proportionellt större vid högre lungvolymer. Denna volymförlust minskar lungornas totala följsamhet och ökar andningsarbetet . Det finns också belägg för att den dynamiska följsamheten hos den återstående ventilerade lungan minskar vid SARS-CoV-2-pneumoni (vilket även ses vid pneumokockpneumoni), möjligen genom en minskad surfaktantaktivitet, vilket ytterligare ökar andningsarbetet . Det fysiologiska döda utrymmet ökar också på grund av minskat blodflöde orsakat av intravaskulära tromber. Det är viktigt att den ångest som COVID-19-patienterna upplever också påverkar den kortikala återkopplingen till andningscentrumen. Följaktligen blir dyspné allt tydligare när sjukdomen fortskrider.