Relationen mellan grundforskning och förebyggande och behandling av sjukdomar
Utvecklingen av symtomatiska behandlingar för Parkinsons sjukdom är kanske ett av de mest kända exemplen på hur sökandet efter lösningar på ett vanligt kliniskt problem kan ge bränsle åt grundforskningen, och hur denna i sin tur kan ge information om sökandet efter kliniska lösningar. Det är ibland en berättelse om avsiktlig dialog och ibland en berättelse om en slumpmässig korsning av syften. Den kliniska beskrivningen av PD förfinades och kompletterades under 1800-talet. De patologiska beskrivningarna följde i början av 1900-talet. Men inte förrän de grundläggande neurovetenskapliga föreställningarna om neurala kretsar och konnektivitet, som också förfinades i slutet av 1800-talet och början av 1900-talet, ställdes mot dessa klinisk-patologiska observationer, gjorde idén om avbrott i den neurala signalen mellan olika platser i hjärnan sitt intåg i förklaringarna till de kliniska tillstånden. Trots detta gjordes observationerna att belladonna och andra antikolinerga medel lugnade tremor och att ett pulver av antikolinergt hyoscyamin och dopaminergt ergot undertryckte symtomen hos patienter med PD empiriskt, och det var inte förrän långt senare som begreppet om upprätthållandet av en balans mellan kolinerga och dopaminerga kretsar utvecklades7 .
Denna grundläggande vetenskapliga föreställning om motsatta neurotransmittorkrafter som säkerställer homeostatisk motorisk kontroll vid normal CNS-funktion ledde till fortsatt strävan efter dopaminerga och antikolinerga terapier för PD. Insikten att dopamin i sig självt var en neurotransmittor och inte bara en föregångare till noradrenalin8 och upptäckten att dopaminnivåerna var särskilt höga i de basala ganglierna följdes av identifieringen av dopaminbrist9 i substantia nigra hos patienter med PD. Därefter har grundläggande laboratoriestudier definierat det transportsystem som för in l-dopa, men inte dopamin, i CNS, det enzym som omvandlar l-dopa till dopamin i periferin, de modulerande effekterna av serotonerga, adenosinerga, GABAerga och glutamaterga överföringar på motorisk kontroll och den synaptiska återvinningen av katekolaminer i CNS. Dessa studier har förbättrat biotillgängligheten och effektiviteten och minskat biverkningarna av symtomatisk behandling av PD. De nuvarande grundläggande laboratoriestudierna lovar att man ska kunna förstå vilka faktorer, både endogena och miljörelaterade, som bidrar till sjukdomsutvecklingen av PD och utveckla förebyggande strategier för dem som löper risk att drabbas.7,10,11
Ibland utvecklas den grundläggande vetenskapen innan dess tillämpning på människors hälsa och sjukdom är klar. I det fallet kan upptäckter inom den grundläggande vetenskapen driva, snarare än att växa fram ur, sökandet efter förståelse och behandling av sjukdomar hos människor. Ett aktuellt exempel är upptäckten att RNA har många funktioner vid sidan av sin traditionella roll som mellanprodukt för omvandling av genomiskt material till cellproteiner. I slutet av 1970-talet upptäckte man att RNA ofta och på varierande sätt skarvas och att det mellan transkriberade segment av genomet finns segment som kallas introner. Föreställningen ”en gen, en polypeptid” var uppenbarligen alltför förenklad.12 På 1980-talet började vi förstå RNA som enzymer,13 och på 1990-talet fick vi begreppet RNA som reglerare av transkription och översättning.14 I nyare grundstudier har man identifierat cytotoxiciteten hos avvikande eller överflödiga RNA:s.15
I detta sammanhang, och beväpnad med den nya kunskapen om att vissa sjukdomar i nervsystemet är förknippade med en DNA-sträcka som innehåller ett stort antal trinukleotidrepetitioner, började tidigare kryptogena sjukdomar upptäckas som involverade toxicitet eller regulatoriska avvikelser hos RNA. Toxiskt RNA bidrar till myotonisk dystrofi typ 1 och spinocerebellär ataxi typ 8. Frånvaron av ett RNA-bindande protein som krävs för RNA-pendling mellan kärnan och cytoplasman och för reglering av translation och synaptisk proteinsyntes tros vara orsaken till manifestationerna av det mentala retardationssyndromet Fragile X.16 Omvänt har dubbelsträngade RNA, som visat sig störa translation, föreslagits som terapeutiska medel för sjukdomar som innebär överproduktion av ett normalt protein eller produktion av ett toxiskt protein.17 De cirka 90 åren mellan den kliniska beskrivningen av dessa störningar och upptäckten av trinukleotidrepetitioner som en patogenetisk mekanism har parallellt med tre eller fyra decennier av grundforskning som endast syftade till att upptäcka mekanismer för normal funktion hos så olika organismer som fruktflugan Drosophila melanogaster, masken Caenorhabditis elegans och laboratoriemusen18 . Utan denna grundläggande vetenskapliga utforskning, som vid den tiden verkade vara inriktad på kunskap enbart för kunskapens skull, skulle ingen ha kunnat föreställa sig att det RNA, snarare än det protein som produceras från en gen, skulle kunna vara ansvarigt för den kliniska patologin vid genetisk avvikelse.
Finalt sett leder sökandet efter en förståelse för en sjukdom ibland till en grundläggande vetenskaplig upptäckt som är av oväntad relevans för en annan. Tidiga studier av neurotrofinreceptorn p75 (p75NTR) karakteriserade dess oberoende signalaktivitet som inducerande av celldöd genom apoptosprocessen.19 I embryonal mänsklig hjärna uttrycks p75NTR allestädes närvarande. När hjärnan utvecklas begränsas dock uttrycket alltmer. När hypoxisk-ischemisk skada inträffar i den vuxna hjärnan uttrycks p75NTR återigen.20 Det har antagits att den celldöd som följer beror på p75NTR, och nedreglering av p75NTR har visat sig bidra till att dämpa hypoxisk-ischemisk skaderelaterad neurondöd.21
p75NTR uttrycks också i embryonala perifera neuroner, och dess uttryck har noterats i tumörer, t.ex. neuroblastom, som uppstår från dessa neuroner.22 Det har därför föreslagits23,24 att p75NTR-agonistiska ligander ska användas för att framkalla neuroblastomcellernas död. Andra studier25,26 har dock visat att p75NTR-signalering är varierande dödlig eller skyddande för neuroblastomceller. En förutsägelse av p75NTR:s funktion i en viss cell och miljö skulle kräva att man vet vilka av de många signalvägar som utlöses av denna receptor som är relevanta i det fallet. Inom en enskild tumör varierar dessutom sannolikt uttrycket och funktionen av p75NTR från cell till cell. Det är uppenbart att p75NTR inte är det mest lätthanterliga terapeutiska målet för neuroblastom. Men i samband med studier27,28 av neuroblastomceller som uttrycker eller inte uttrycker p75NTR noterades att uttrycket av p75NTR är förknippat med förändrade koncentrationer av samma uppsättning cellproteiner som uppvisar förändrade koncentrationer i hjärnan hos möss som uttrycker familjärt Alzheimers muterade presenilin.
Här fanns ett helt oväntat fynd i ett till synes obesläktat sjukdoms- och djurmodellsystem. Kan p75NTR vara relevant för både neuroblastom och Alzheimers sjukdom? Svaret kom med insikten att p75NTR:s aktivitet för beslutsfattande om liv eller död i neuroblastomceller krävde klyvning av p75NTR-molekylen av något av enzymerna i γ-sekretas-klassen. Presenilin är ett sådant enzym. Att ändra presenilins aktivitet genom att mutera det har samma effekt på uttrycket av många cellulära proteiner som att ändra uttrycket av dess substrat, p75NTR, eftersom presenilin påverkar den cellulära funktionen delvis genom att klyva p75NTR. Presenilin och p75NTR är sekventiella komponenter i samma cellulära signalväg.27
Varför är detta viktigt? Att veta detta tyder på att det kan finnas terapeutiska mål för båda sjukdomarna i denna signalväg. Om man till exempel ändrar uttrycket av p75NTR eller muterar presenilin ändras uttrycket av alla fem stora enzymer som är inblandade i kolesterolbiosyntesen. Statinernas effekt på neuroblastomcellernas resistens mot kemoterapi och statinernas roll i behandlingen av Alzheimers sjukdom understryker betydelsen av denna mekanistiska observation. Dessutom klargör grundläggande laboratoriestudier att p75NTR är långt ifrån det enda målet för presenilin och att presenilin är långt ifrån det enda γ-sekretaset i nervsystemet.29,30 Det kliniska genomförandet av de mekanistiska fynden kommer därför troligen att kräva utveckling av specifika läkemedel som är inriktade på specifika γ-sekretaser eller som påverkar specifika förgreningar av kolesterolbiosyntesen.31
Vägen från laboratoriet till kliniken är sällan linjär eller förutsägbar. Kliniska framsteg har gjorts genom dubbelriktat informationsutbyte och genom att man har använt resultat från studier av en sjukdom för att behandla en annan sjukdom.