DISCUSSION
Denna dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studie är den första studien enligt författarnas kännedom som kartlägger magnesiums beroende roll vid behandling av sömnlöshet och som visar att magnesiumtillskott resulterar i en signifikant förbättring av subjektiva och objektiva mått på sömnlöshet jämfört med placebobehandling hos äldre personer med primär sömnlöshet. Fördelarna med detta tillskott vid primär insomni, hos äldre personer, verkar ha stor klinisk betydelse eftersom insomni är vanligt förekommande i slutet av livet, vilket om det lämnas obehandlat kan få kliniska, ekonomiska och mänskliga konsekvenser för individen och samhället.
Magnesium är ett essentiellt element som är avgörande för hundratals fysiologiska processer hos människor. Det är inte överraskande att otillräckligt intag av magnesium har kopplats till olika negativa hälsoeffekter, inklusive sömnstörningar. Trots magnesiums fysiologiska roll och dess bevisade eller potentiella fördelar visar epidemiologiska undersökningar att intaget av magnesium via kosten är otillräckligt i olika populationer. Resultaten av att magnesiumintaget ligger under rekommendationerna i många fall väcker frågan om huruvida magnesiumstatusen är tillräcklig i befolkningen. Det finns dock få uppgifter om magnesiumstatusen i Iran, särskilt hos den äldre befolkningen. Den enda väl utformade befolkningsbaserade undersökningen i Iran av magnesiumintaget via kosten genomfördes 1999-2001 (inom ramen för Tehran Lipid and Glucose Study). Ett slående resultat av en analys av den undersökningen var det lägre genomsnittliga magnesiumintaget bland deltagarna. I den ovannämnda studien uppfyllde 95 % av deltagarna inte magnesiumbehovet (137 ± 28 mg/dag). Vissa befolkningsgrupper, t.ex. äldre, har ett särskilt lägre magnesiumintag än referensgrupper och åldrande är en viktig riskfaktor för magnesiumbrist. Kostvanor, näringsintag och åldrandeprocesser hänger samman och är särskilt viktiga för äldre personer. Många förändringar skedde i magnesiumstatusen under äldre. Dess totala nivå minskar på grund av minskad benmassa, som är den viktigaste magnesiumkällan i kroppen. Ett lägre magnesiumintag kan också uppstå på grund av oförmåga att använda magnesiumkällor eller på grund av att de tenderar att konsumera mer bearbetade livsmedel och mindre fullkorn och gröna bladgrönsaker. Andra förändringar i magnesiummetabolismen i samband med åldrande är minskat upptag i tarmen, ökad urin- och fekal utsöndring samt läkemedelsinducerat. Samtidigt verkar det som om minskat magnesiumintag har den viktigaste rollen vid åldersrelaterad magnesiumbrist. Nötter, frön och bönor, fullkorn samt fisk och skaldjur är de bästa magnesiumkällorna i kosten. Utöver ovanstående livsmedel är mörkgröna bladgrönsaker goda magnesiumkällor. Flera studier har föreslagit att ålderns inverkan på kostvanorna kan bero på funktionsnedsättningar och tuggproblem. Minskad funktionsförmåga kan ha ett stort inflytande på valet av livsmedel och därmed på näringsintaget – särskilt magnesium, med hänsyn till dess källor i kosten – vid hög ålder. Äldre personer valde olika livsmedel, vilket tyder på att äldre personer tenderar att anpassa sin kost till de funktionella svårigheter som ofta uppstår under åldrandet. Dessa faktorer kan leda till att äldre personer har en monoton och energibegränsad kost, vilket lätt resulterar i ett otillräckligt intag av näringsämnen.
Det finns ett begränsat antal epidemiologiska studier, av tillräcklig storlek, som har bedömt magnesiumstatusen i den äldre befolkningen, vilket gör det svårt att utfärda specifika rekommendationer om magnesiumintag i undergrupper av äldre personer. Men en genomgång av resultaten från tidigare studier tyder på att behandling av eventuella fysiska och funktionella problem, ökad konsumtion av magnesiumkällor som nötter, frön och bönor, fullkorn och mörkgröna bladgrönsaker och ökad kostdiversitet – som är förknippad med kostens kvalitet – inom ramen för en kost som upprätthåller en lämplig energibalans och vid behov magnesiumtillskott, skulle kunna vara en bra rekommendation för denna population för att tillgodose sina behov.
Resultaten av vår studie visade att ST (P = 0,002) och SE (P = 0,03) ökade och SOL (P = 0,02) minskade, båda signifikant. TST (P = 0,37) och EMA (P = 0,08) uppvisade dock ingen signifikant skillnad. Dessutom visade det erhållna ISI (P = 0,006) från ISI-frågeformuläret en signifikant minskning. Resultaten från den aktuella studien om magnesiums roll i sömnregleringen stämmer överens med Dralle och Bodekers studie, som visade att det finns ett samband mellan magnesiumtillskott och REM, muskeltonus och grova kroppsrörelser hos spädbarn. Resultaten från Dralle och Bodeker tyder också på att det finns ett samband mellan serum magnesiumnivå och aktiv sömn, likaså mellan serum magnesiumnivå och lugn sömn. I deras studie ökade magnesiumtillskott den lugna sömnen och minskade den aktiva sömnen. Resultaten av vår studie stämmer också överens med Murck och Steigers studie där de viktigaste effekterna av Mg2+-tillskott var en ökning av spindeleffekten under non-rapid eye movement (NREM) och en förändring av deltaeffekten i den tredje sömncykeln. I en studie utförd av Held et al. för att analysera magnesiumtillskottets effekter på sömn-EEG, plasma ACTH, kortisol, AVP, renin, angiotensin II och aldosteron hos äldre personer, som visade att den viktigaste effekten av Mg2+-tillskott hos friska äldre personer var en ökning av kortvågig sömn (SWS). Dessutom överensstämmer resultaten av vår studie med Rondanelli et al. studie, som gjordes för att undersöka effekterna av kombinerat tillskott av melatonin, magnesium och zink, som visade att tillskottet resulterade i en förbättring av den totala poängen i Pittsburg frågeformuläret jämfört med placebo, och föreslog att behandlingen har gynnsamma effekter på förmågan att återhämta kroppens aktiviteter genom sömn.
I den nuvarande studien, när det gäller ökningen av SE – som den bästa totala skalan av sömnlöshet – från 0.63 till 0,73 i tilläggsgruppen, kan man dra slutsatsen att trots avsaknad av förändring i TST för varje person, om ST och adekvat sömn ökade och SOL minskade, i samma intervall, finns det inget behov av att öka TST för att lindra trötthet som orsakas av dagliga aktiviteter och för att återfå kroppens förmåga genom sömn.
I den aktuella studien tenderade serummagnesiumnivån i tilläggsgruppen att öka (P = 0,06); skillnaden mellan de två grupperna var dock bara marginellt signifikant i slutet av studien. Den metod som användes för bedömning av magnesiumstatus i den aktuella studien var mätning av magnesiumkoncentrationen i serum. Eftersom 99 % av magnesiumet finns i ben och mjukvävnad är den kliniska bedömningen av magnesiumstatusen svår och har nu blivit en utmaning för kliniska laboratorier. Baserat på observationer från flera undersökningar verkar för närvarande serummagnesiumanalys vara den mest praktiska, lättillgängliga och snabbaste metoden för att identifiera förändringar i magnesiumhomeostasen. De erhållna resultaten från vår studie överensstämmer med studien av Hoogerbrugge et al. som undersökte effekten av tillskott av 1 gram magnesiumoxid under 6 veckor på Lp(a)-nivån hos hyperkolesterolemiska patienter och som inte observerade någon signifikant skillnad i serummagnesiumtillväxten. Held et al. kunde inte heller, i en studie som handlade om magnesiumtillskott hos 12 friska personer, känna igen någon signifikant skillnad mellan de två grupperna, trots att man upptäckte en tendens till ökning av serummagnesium i tilläggsgruppen. I studien av Rodriguez et al. som behandlade magnesiumtillskott vid behandling av depression hos diabetiska äldre personer, rapporterades en signifikant skillnad i serummagnesiumnivån i tilläggsgruppen jämfört med placebogruppen. Haddad et al. rapporterade också i sin studie en signifikant ökning av serummagnesium i den grupp som fick intravenöst magnesium jämfört med placebogruppen. Guerrero och Rodriguez rapporterade i sin studie för att undersöka effekten av magnesiumtillskott för att sänka blodtrycket hos hypertoniska diabetespatienter att under fyra månaders tillskott av 450 mg/dag elementärt magnesium ökade serummagnesiumkoncentrationen i interventionsgruppen jämfört med placebogruppen successivt och nådde en signifikant nivå vid den tredje månaden. När det gäller denna studie och ökningstrenden för serummagnesium i vår studie är det möjligt att varaktigheten av vår studie var otillräcklig för att observera en signifikant skillnad i serummagnesiumförändringar. Detta motstånd mot förändring av serummagnesiumnivåerna kan också tillskrivas dess viktiga roll som kofaktor och behovet av att noggrant reglera dess koncentration.
Resultaten av denna studie visar att jämfört med placebogruppen medförde kosttillskott av magnesium i försöksgruppen en statistiskt signifikant ökning av serumreninkoncentrationen (P < 0,001). Det finns lite information om sömnbrist och HPA-axeln i den vetenskapliga litteraturen. Samtidig mätning av plasmareninhalten och förändringar i olika sömnfaser tyder på ett nära samband mellan renin och REM- och NREM-sömn. NREM-sömn förekom i samband med ökad plasma reninnivå, men minskad reninnivå är samtidig med lättare sömn. Spontant eller stimulerat uppvaknande leder till att den normala ökningen av plasmarenin stoppas. Därför visar en plottning av reninnivåerna exakt sömnfaserna. Om sömncyklerna är normala fluktuerar reninnivån i regelbundna perioder, men vid ofullständiga sömncykler kommer reninplotten att avslöja alla strukturella sömnstörningar. Resultaten av vår studie överensstämmer med de resultat som erhållits i Held et al. studie där magnesiumtillskott orsakade en signifikant ökning av serumreninkoncentrationen i interventionsgruppen jämfört med placebogruppen. Den föreslagna mekanismen för denna ökning av serumrenin omfattade förändringar i sömncykeln och de endokrina körtlarna som kan påverka renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet genom att förändra elektrolytnivån, inklusive magnesium. Vissa förändringar sker i särskilda regleringsvägar, t.ex. minskad känslighet för angiotensin II på grund av sömnbrist. Ökad sömntid nedreglerar den hämmande mekanismen för reninfrisättning i njurarna, vilket leder till att reninnivån i serum ökar. I binjurebarken minskar frisättningen av aldosteron och i hypotalamus hämmar angiotensin II HPA-axeln.
Resultaten av vår studie visar att magnesiumtillskott resulterade i en signifikant minskning av kortisolkoncentrationerna i serum. Resultaten i denna studie överensstämmer med resultaten från Held-studien som visade att Mg2+ tillskott orsakade en signifikant kortisolsänkning under den första halvan av sömnen. Cinar et al. rapporterade dock att magnesiumtillskott på 10 mg per kilo kroppsvikt i en månad, om det är förknippat med fysisk aktivitet, kan orsaka en ökning av serumkortisolnivån hos individer. En möjlig mekanism för denna reducerande effekt är att magnesiums NMDA-antagonistiska egenskaper minskar aktiviteten och utsöndringen av adrenokortikotropin från främre hypofysen genom nedreglering av kortikotropinfrisättande faktor och dess transport via hypofysens huvudkapillärnätverk till främre hypofysen. Vilket i sin tur orsakar adenylylcyklasaktivitet i cellmembranet i binjurebarken, vilket sedan minskar aktiviteten hos protein
kinas A och minskar omvandlingen av kolesterol till pregnenolon; den första och begränsande reaktionen för kortisolsyntesen. Alla nämnda åtgärder är förenliga med Mg2+ antagonistiska egenskaper för NMDA. Förutom NMDA-antagonistiska egenskaper har Mg2+ också endokrina effekter, t.ex. en ATII-antagonistisk verkan och en dämpande effekt på HPA-systemets aktivitet, vilket resulterar i en minskning av kortisolkoncentrationen i serum. Resultaten av vår studie stämmer inte överens med Murck och Stegiers studie, där magnesiumtillskott i deras studie inte resulterade i någon minskning av kortisolkoncentrationen i serum. Den lösning som de använde i behandlingstillståndet innehöll såväl Mg2+ som glukos. Så frågan uppstår om effekterna kan bero på detta medel. När det gäller de endokrina förändringarna är det känt att ACTH ökar vid hypoglykemi. Sekretionen av den frisättande peptiden för ACTH, kortikotropinfrisättande hormon, i isolerad råtthypotalamus stimuleras av glukosnivåer under 5,5 mM. Över denna nivå är förändringarna små och inte signifikanta. Det verkar således osannolikt att glukos kan bidra till de observerade effekterna, men detta kan inte helt uteslutas.
Resultaten av vår studie visade att jämfört med placebogruppen medförde kosttillskott av magnesium i försöksgruppen en statistiskt signifikant ökning av melatoninkoncentrationen i serum (P = 0,007). Vårt resultat stämmer överens med studien av Zhao et al. som föreslog att injektion av magnesiumsulfat till försöksråttor orsakade stimulering och signifikant ökning av melatoninutsöndringen från tallkottkörteln. Även resultaten av denna studie stämmer överens med resultaten av Billyards studie där man konstaterade att magnesiumbrist ledde till en minskning av melatonin i plasma hos råttor. Den inducerade magnesiumbristen var medelstor i den här studien, vilket ökar dess förmåga att utsträcka resultaten till människor (eftersom allvarlig magnesiumbrist är sällsynt hos människor). Eftersom endast plasmamelatonin mättes i denna studie är det dock inte klart om melatoninminskningen berodde på minskad syntes eller ökad destruktion av melatonin. Å andra sidan visade resultaten från Murck och Steiger-studien att ingen förändring observerades i kortisol-, tillväxthormon-, prolaktin- och melatoninutsöndringarna på grund av magnesiumtillskott.
I allmänhet visar studier att magnesiumbrist påverkar den cirkadiska cykeln, melatoninreducering och sömnstörningar. Morton och James föreslog att N-acetyltransferas (NAT)-aktiviteten hos råtta ökar efter magnesiuminjektion. Dessutom ökar magnesium NAT-aktiviteten i tallkottkörteln in vitro, vilket tyder på att tallkottkörteln, och inte någon annan plats i kroppen, är påverkansstället. De nämnda resultaten tyder på att magnesiumbrist kan spela en roll för minskad NAT-aktivitet och minskad melatoninproduktion.