Diskussion
Av hiv-negativa patienter med tidig syfilis som uppvisade ett lämpligt serologiskt behandlingssvar under de sex månader som följde på behandlingen, visar vår studie att en 4-faldig nedgång i RPR-titrar kan inträffa redan så tidigt som en månad efter behandlingen och en 8-faldig nedgång så tidigt som sex månader efter behandlingen. Nedgången tycktes vara störst under de första tre månaderna efter behandlingen i vår studiepopulation. Detta resultat stöder i allmänhet de nuvarande behandlingsriktlinjerna när det gäller tidpunkterna för serologisk övervakning och förväntade nedgångar i titrar av icke-tontonemala antikroppar efter behandling. Fullständig seroreversion inträffade dock endast hos 17 % av de tidiga syfilispatienterna totalt sett 12 månader efter behandlingen. Manligt kön, primärt syfilisstadium och lägre RPR-titrar vid baslinjen var förknippade med högre odds för seroreversion.
Nontreponemala tester mäter IgM- och IgG-antikroppar mot lipoida antigener, huvudsakligen kardiolipin, som frigörs från skadade värdceller och T. pallidum, vars lipidsammansättning består till 13 % av kardiolipin.10-11 Titrar av icke-ponemala antikroppar tenderar att korrelera med sjukdomsaktivitet och är i allmänhet högre under tidig syfilis än under senare skeden av infektionen12 . Seroreversion, eller omvändning av nontreponemala tester från positiva till negativa resultat, användes främst av tidiga syfilologer som en indikator på effektiv behandling.13 Brown, et al. var först med att utvärdera den exponentiella nedgången i nontreponemala titrar 1985 bland 202 patienter efter behandling av tidig syfilis.2 Förutom att de påvisade en upp till 8-faldig minskning av VDRL-titer vid 6 månader efter behandling, noterade de också ett samband mellan syfilisens varaktighet, icke-treponemala titrar och serologiskt svar, där seroreversionen var snabbare när infektionen var kortare och den initiala VDRL-titern var lägre.2,5
En del av de tidigare studierna föreslog att seroreversion inträffade hos majoriteten av patienterna 1-2 år efter behandling av primär och sekundär syfilis.14-15 Patienterna i dessa studier behandlades dock med 4,8 miljoner enheter benzathin-PCN och övervakades serologiskt med VDRL, vilket kan ha skillnader i kvantitativa titrar i förhållande till RPR. Romanowski, et al.5 noterade lägre andelar fullständig seroreversion liknande våra resultat och rapporterade att endast 43,9 % seroreverterade med primär syfilis, 21,6 % med sekundär syfilis och 13,7 % med tidig latent syfilis 12 månader efter behandlingen. Dessa forskare observerade högre andelar seroreversion 36 månader efter behandlingen för 71,9 %, 56,3 % respektive 26,1 % av patienterna med primär, sekundär och tidig latent syfilis. Andelen deltagare med tillgängliga RPR-titrar vid ≥ 12 månader efter behandlingen var dock endast 41 % i denna retrospektiva studie.5 Vi hade data om några av våra patienter upp till 24 månader efter behandlingen, men antalet med tillgängliga RPR-titrar efter 12 månader var relativt litet, vilket begränsade vår förmåga att bedöma seroreversionsfrekvensen över en längre tidsperiod.
Vi fann högre odds för fullständig seroreversion bland patienter med primär syfilis jämfört med sekundär eller tidig latent syfilis i de bivariata analyserna och bland deltagare med lägre RPR-titrar i utgångsläget jämfört med högre titrar i både den bivariata analysen och den justerade modellen. Sambandet mellan seroreversion och syfilisstadium är inte förvånande eftersom flera studier har funnit ett samband mellan tidigare syfilisstadium och serologiskt behandlingssvar.16 Romanowski, et al.5 visade också att seroreversionsfrekvensen berodde på syfilisstadium och RPR-titer vid utgångsläget, där patienter med högre initiala titrar (>1:8) hade mindre sannolikhet att serorevertera vid primär och sekundär syfilis. En senare analys av deras data visade vidare att det individuella serologiska svaret tycktes vara en linjär funktion av (log) tid, där lutningen på svarslinjen under det första året efter behandlingen var en viktig prediktor för seroreversion tillsammans med titern före behandling.17
I motsats till detta har andra studier rapporterat att högre utgångstitrar (t.ex, ≥ 1:32) är signifikant förknippade med en större sannolikhet att uppnå serologisk bot bland både hiv-infekterade och hiv-oberoende patienter.5, 8, 18-23 Därför komplicerar våra fynd av ett omvänt förhållande, där deltagare med RPR-titer ≤ 1:32 hade mer än en 10-faldigt högre sannolikhet för seroreversion efter terapi, ytterligare hypoteserna om betydelsen av titrar av icke-tontreponemala antikroppar under aktiv syfilisinfektion. Undersökare har föreslagit att persisterande nontreponemala antikroppstitrar efter behandling kan bero på ett kvardröjande godartat immunsvar snarare än på kvarvarande T. pallidum i värden.16 Översättningsstudier är därför nödvändiga för att undersöka dessa hypoteser och korrelationen mellan kvantitativa nontreponemala antikroppstitrar med organismbelastning och immunsvar.16 Att genomföra dessa studier skulle vara utmanande men avgörande för vår förståelse av antikroppssvaret hos patienter med syfilisinfektion före och efter behandling.
Vi fann också att manliga deltagare, som utgjorde 63,1 % av vår studiepopulation, hade en högre sannolikhet för seroreversion än kvinnliga patienter; dock noterades inga samband mellan deltagarnas ras, behandlingsarm och sannolikhet för seroreversion. En systematisk genomgång av andra studier som utvärderar faktorer som påverkar serologiska behandlingsresultat rapporterade motstridiga resultat när det gäller effekten av patientens ålder eller kön på dessa resultat.16 Vi fann en låg seroreversionsfrekvens bland hiv-negativa patienter med tidig syfilis som rekryterades från vår multicenterstudie, vilket kanske inte går att generalisera till den syfilisinfekterade populationen i USA som främst består av MSM varav 51,2 % är hiv-infekterade.24 Endast två av nio studier som undersökte effekten av hiv-infektion på serologiska behandlingsresultat rapporterade dock att hiv-infektion minskade sannolikheten för och tiden till serologisk bot.16,19,25 Baserat på dessa resultat kan hiv-infekterade patienter med tidig syfilis uppleva en liknande nedgång i RPR-titer eller seroreversionsfrekvens efter behandling.
I CDC:s riktlinjer för STD-behandling från 2015 anges att klinisk och serologisk utvärdering bör utföras 6 och 12 månader efter behandling av primär och sekundär syfilis, och 6, 12 och 24 månader för latent syfilis.1 Vi använde ett strängare kriterium om en ≥ 4-faldig minskning vid 6 månader på grund av den kliniska prövningens ursprungliga utformning.6 Därför representerar våra resultat det svar som skulle vara karakteristiskt för patienter med ett snabbare behandlingssvar, och inte alla patienter som senare kan uppvisa en 4-faldig minskning av nontreponemala antikroppstitrar vid ≥ 12 månader efter behandling. Vi bedömde inte graden av seroreversion bland patienter med sen latent syfilis i vår studie, så ytterligare prospektiva studier som omfattar olika populationer med längre uppföljningsperioder skulle vara idealiska för att fastställa de kliniska resultaten bland personer med persisterande nontreponemala antikroppstitrar efter behandling. Slutligen kan patienter med en historia av tidigare syfilisinfektion ha en annan hastighet av seroreversion efter behandling, men endast 17 av våra deltagare hade en syfilishistoria vilket begränsar vår förmåga att bedöma denna variabel i våra analyser.
Baserat på våra resultat bör kliniker vara medvetna om att de flesta patienter som uppvisar ≥ 4-faldig nedgång i nontreponemala antikroppstitrar under det första året efter behandling för tidig syfilis kan fortsätta att ha reaktiva serologiska tester över tid. Längre perioder av serologisk övervakning skulle krävas om fullständig seroreversion efter syfilisbehandling skulle vara det önskade resultatet. Fördelarna med ett sådant tillvägagångssätt är dock inte bevisade och det är osannolikt att de skulle vara betydande när ett lämpligt behandlingssvar redan har dokumenterats. Med tanke på att endast en liten andel av patienterna har seroreversion efter ett lämpligt serologiskt behandlingssvar är uppföljande serologisk övervakning kanske inte nödvändig för alla patienter som redan uppvisar en 4-faldig minskning av titrarna. Behovet av uppföljningsperioder längre än ett år bör avgöras från fall till fall beroende på resurser, patientens följsamhet och risken för efterföljande reinfektioner.