Rollen för axillär lymfkörteldissektion vid behandling av bröstcancer | Localizador

I det här numret av tidskriften omvärderar Marschall och medarbetare1 rollen för axillär lymfkörteldissektion (ALND) vid behandling av bröstcancer i tidigt stadium. Även om de nämner de många facetter av denna fråga i sina inlednings- och diskussionsavsnitt, tar deras granskning egentligen bara upp en aspekt av den potentiella rollen för axillär lymfedissektion: huruvida ALND är nödvändig för att identifiera patienter som löper hög risk för återfall och därför förtjänar adjuvant kemoterapi. De menar att andra kriterier som indikerar hög risk kan samlas in genom analys av enbart tumören, kriterier som kärngrad, östrogenreceptorstatus, lymfkärlsinvasion och tumörstorlek. De använder två olika riktlinjer för klinisk praxis för att stratifiera patienter för risk för återfall oavsett nodal status. Båda dessa (den ena från Kanada och den andra från Förenta staternas National Institutes of Health ) är endast konsensusriktlinjer och skiljer sig avsevärt åt när det gäller kriterierna för behandling: Bland patienter som är 70 år eller äldre var andelen kvinnor som behövde ALND för att styra hanteringen 57,8 enligt de kanadensiska kriterierna och 30,2 enligt NIH-kriterierna. Det finns andra sådana riktlinjer2 som också skiljer sig åt när det gäller klassificering och rekommenderad behandling. Ingen av dem har någonsin genomgått vetenskaplig validering. Frågor som rör olika definitioner av ER-positivitet och dålig kärngrad (inkludera eller utesluta grad II) uppstår också.

Den vanligaste initiala platsen för tumörspridning vid bröstcancer är till axillära noder. Incidensen av axillär involvering vid diagnostillfället korrelerar med många egenskaper hos primärtumören, inklusive tumörstorlek och kliniskt stadium. Även om incidensen korrelerar direkt med primärtumörens storlek kommer även bland ockulta tumörer som är 1 cm eller mindre upp till 20 % att vara förknippade med axillär lymfkörtelmetastasering. Det kliniska stadiet är också en indikator på sannolikheten för axillär metastasering, men även i det kliniska stadiet I (kliniskt oinvolverade axillära lymfkörtlar) varierar andelen axillär metastasering mellan 20 % och 40 %, med en genomsnittlig falsk-negativ andel (kliniskt negativ men patologiskt positiv) på 30 %. Hos patienter med tumörer i kliniskt stadium II har upp till 40 % (i genomsnitt 35 %) oinvolverade lymfkörtlar.3,4 I ungefär en tredjedel av fallen är alltså den kliniska bedömningen av axillära lymfkörtelns status, och därmed det kliniska stadiet, felaktig. Som Danforth3 har betonat är en av anledningarna till att man utför ALND att man kan stadiebestämma tumören på ett korrekt sätt. Sådan information är viktig för att avgöra om patienten är lämplig för prospektiva randomiserade kliniska prövningar. De flesta riktlinjer för klinisk praxis tillämpas på patienter hos vilka axillärknutornas verkliga status är känd. Ingenstans i sin studie nämner Marschall och medarbetare sina patienters kliniska stadium. Alla patienter hade patologiskt stadium I eller II.

Av patienter med involvering av lymfkörtlarna kommer 20-30 % att ha metastaser till nivå II eller III (sällan), ofta med nivå I-noder som är negativa. Med ökande antal involverade lymfkörtlar blir den totala överlevnaden och den sjukdomsfria överlevnaden efter 5 och 10 år successivt sämre. Fisher och medarbetare5 har visat att när 10 eller färre noder avlägsnas och undersöks kommer 11 % att ha 4 eller fler involverade noder; när 25 eller fler noder undersöks kommer 24 % att ha 4 eller fler involverade noder. Undergrupper analyseras karakteristiskt enligt 0, 1-3, 4-9 och 10 eller fler involverade noder, och patienter i den sista gruppen väljs ofta ut för mer radikala adjuvanta ingrepp, t.ex. benmärgstransplantation, på grund av den dystra prognosen. Antalet axillära metastatiska noder korrelerar också med lokalt regionalt återfall efter radikal kirurgi. I avsaknad av positiva noder varierar återfallsfrekvensen i operationsområdet mellan 0 % och 11 %. Den lokala återfallsfrekvensen ökar till 40-50 % bland patienter med 4 eller fler involverade noder. Dessa lokala regionala återfall finns främst i bröstväggs-, parasternala eller supraklavikulära regioner.3 Denna information är av värde vid val av användning av postoperativ strålbehandling och dess användningsområden. Alla dessa uppgifter stöder rekommendationen om dissektion av minst nivåerna I och II i axillan.

Förhållandet till återfall i axillan bestäms av förekomsten eller frånvaron av positiva noder, cancerstadiet och omfattningen av axilladissektionen. Vid fullständig axillär dissektion är återfallsfrekvensen mindre än 5 %. Axillär recidiv bland patienter med kliniskt negativa noder som inte genomgår axillär dissektion (endast total mastektomi) är i genomsnitt 20-25 %.3,4 Detta är betydande även om alla dessa tumörer är resectable vid tidpunkten för klinisk upptäckt, och patientens överlevnad är opåverkad.6 I den aktuella serien skulle nästan 40 % av kvinnorna som var yngre än 70 år inte ha fått ALND men hade positiva noder, vilket är ytterligare ett viktigt skäl till att utföra ALND hos patienter med tumörer i kliniskt stadium I, utöver att få prognostisk information (dvs. för att uppnå lokal kontroll).

Patienter med kliniskt positiva axillärkörtlar (kliniskt stadium II) bör få en fullständig ALND, som inkluderar alla tre axillära nivåer, av följande skäl, som citeras av Danforth3 i sin omfattande översikt. Detta kontrollerar effektivt den lokala sjukdomen och eliminerar vanligtvis behovet av att behandla den delvis dissekerade axillan med postoperativ strålbehandling, vilket kan öka den efterföljande morbiditeten, särskilt bröst- och armödem. En enkel mastektomi i kliniskt stadium II, där axillan lämnas intakt, resulterar i en progressiv axillär sjukdom på 50 %, vilket kan leda till en situation där sjukdomen är inoperabel. Majoriteten av patienterna får numera adjuvant kemoterapi eller hormonbehandling, eller båda, på grundval av andra kriterier än kliniskt positiva lymfkörtlar, vilket Marschall och medarbetare har visat, bör axillär dissektion fortfarande betraktas som standardbehandling. Vi har inga bevis för att enbart systemisk behandling är effektiv för dessa ändamål. I National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B06-studien7 var återfallsfrekvensen i bröstet hos patienter med positiva noder med partiell mastektomi och enbart systemisk kemoterapi 44,2 %. Därför bör man förmodligen inte förlita sig på enbart systemisk behandling för att kontrollera axillär sjukdom trots den ökande effektiviteten och styrkan hos nuvarande kemoterapi. För det andra kan förekomsten och antalet positiva noder påverka beslutet mellan hormonbehandling eller kemoterapi, eller båda, och valet av läkemedel.

Postoperativa komplikationer av ALND inkluderar serom, sårinfektion, minskad axelrörlighet, nervskada, bröstödem (med bröstbevarande) och armödem. Mycket av vår information om förekomsten av komplikationer har kommit från studier som inkluderat radikal eller modifierad radikal mastektomi. Det är anmärkningsvärt att i den aktuella serien, trots den världsomspännande rörelsen mot konservativ bröstkirurgi och trots att författarna förespråkar att man ska avstå från axillär dissektion, genomfördes modifierad radikal mastektomi hos 50 % av patienterna! Serom, den vanligaste komplikationen, är självbegränsande och försvinner vanligen inom två veckor. Nervskador är extremt sällsynta i händerna på erfarna bröstkirurger. Bevarande av den interkostobrachiala nerven, om den inte är involverad i en tumör, kommer att minska postoperativa dysestesier i armen. Ett program med gradvis men omedelbar mobilisering av axeln postoperativt möjliggör utmärkt återgång till funktion. Bröstödem är oftare relaterat till lokal strålbehandling men förvärras av ALND.

Den ökade granskningen av axillär dissektion härrör delvis från avsaknaden av en effektiv behandling för kroniskt lymfödem. Risken för tidigt armödem korrelerar med kirurgins omfattning och varierar mellan 35-40 % vid fullständig dissektion och 5-10 % vid lägre dissektion. Strålning är den viktigaste faktorn som i kombination med axillär dissektion leder till betydande armödem. Av denna anledning bör vi göra allt för att se till att axillan inte ingår i strålningsfältet efter en fullständig axillär dissektion. Fullständig dissektion och strålning är förknippade med en oacceptabelt hög risk. Med begränsning av axillär dissektion till nivåerna I och II har förekomsten av kroniskt lymfödem minskat till 5 %. ALND tolereras väl och kan utföras med låg förekomst av komplikationer.3

Lymfatisk kartläggning och sentinel lymph node (SLN) biopsi som ursprungligen utvecklades av Morton och medarbetare8 vid John Wayne Cancer Institute i Santa Monica, Kalifornien, för behandling av malignt melanom har nyligen tillämpats på utvärdering av lymfkörtlar vid bröstcancer. Dessa nya tekniker ger exakt viktig information om stadieindelningen samtidigt som de medför mycket mindre morbiditet än fullständig axillär dissektion. Forskning har visat att sentinelknutorna (den första knutan som tar emot efferent lymfflöde från en tumör) kan identifieras med en gammadetektorsond intraoperativt9 med hjälp av technetium-99m-märkt svavelkolloid som injiceras runt tumörstället 1-2 timmar före operationen, och genom färgning med lymfhazurinblått färgämne (United States Surgical) som injiceras intraoperativt10 . SLN-hypotesen är att maligna celler som avges från tumören kommer att färdas på samma väg, vilket innebär att SLN kommer att vara den mest sannolika platsen för metastatisk nodal sjukdom om sådan finns.

Bass och medarbetare11 kunde identifiera ett SLN hos 95 % av 700 patienter; 26 % hade ett positivt SLN. Av 186 patienter som genomgick en fullständig axillär dissektion efter SLN-biopsi var den falskt negativa frekvensen 0,83 %. Liknande utmärkta resultat har bland annat rapporterats av Guiliano och medarbetare12. De första erfarenheterna av lymfatisk kartläggning har visat att denna teknik inte bara minskar den kirurgiska morbiditeten och är mer kostnadseffektiv, utan att den faktiskt kan vara ett överlägset verktyg för att fastställa axillans stadieindelning, eftersom den gör det möjligt att göra en mer fokuserad och intensiv undersökning av de få lymfkörtlar som sannolikt hyser metastaser. Genom att endast ta fram 1 eller 2 SLN kan patologen ägna mer tid och resurser åt detaljerad undersökning med seriell sektionering, cytokeratin-immunohisto-kemisk (IHC) färgning och omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) jämfört med traditionell färgning av en enda sektion med hematoxylin-eosin för var och en av de många noderna.13 Detta gör det möjligt att upptäcka mikrometastasering hos mer än 10 % av patienterna jämfört med om alla noder avlägsnas. Ludwig Breast Cancer Study Group14 har visat minskad överlevnad hos patienter med mikrometastaser, men resultaten är fortfarande preliminära och inte entydiga när det gäller betydelsen av mikrometastaser med cytokeratin IHC.13

Ett antal potentiellt paradigmskiftande prospektiva randomiserade studier pågår.15 NSABP B32, en klinisk fas 3-studie, jämför SLN-dissektion med konventionell axillär dissektion hos kvinnor med bröstcancer som kliniskt sett är node-negativa (fig. 1). I denna studie kommer kirurgerna att lokalisera och avlägsna endast 1 (eller ett fåtal) SLN genom enkel biopsi för att avgöra om noden är patologiskt positiv eller negativ för cancer. Vilken inverkan avlägsnandet av endast SLN:er kommer att ha på cancerkontroll och överlevnad är helt okänt. NSABP B32 är utformad för att fastställa om enbart SLN-resektion hos bröstcancerpatienter som är kliniskt nodnegativa och patologiskt SLN-negativa kommer att ge samma prognostiska information, regionala kontroll och sjukdomsfri och total överlevnad som konventionell axillär dissektion samtidigt som morbiditeten minskas avsevärt. Ett sekundärt mål omfattar att fastställa om den mer detaljerade patologiska undersökningen av sentinel node kommer att identifiera en grupp patienter med en potentiellt ökad risk för systemiskt återfall.

American College of Surgeons Oncology Group har 2 pågående prövningar. Försök Z0010 undersöker förekomsten och den prognostiska betydelsen av SLN- och benmärgsmikrometastaser hos kvinnor med klinisk T1 eller T2 N0M0 bröstcancer (5300 patienter, studien är nu avslutad). Hematoxylin-eosin-negativa men immunoreaktiva SLN-patienter kommer att observeras för att fastställa den prognostiska betydelsen. Z0011 är en randomiserad studie av ALND hos patienter med liknande kliniskt stadium som har ett positivt SLN (genom hematoxylin-eosinfärgning). Hälften kommer att genomgå en fullständig axillär dissektion och hälften kommer att få enbart observation.

Den nuvarande vårdstandarden för hantering av invasiv bröstcancer förblir fullständigt avlägsnande av tumören genom antingen mastektomi eller lumpektomi och dokumentation av icke-involverade marginaler följt av fullständig nivå I-II ALND. Att bortse från denna kirurgiska stadieindelning (den viktigaste validerade prognostiska faktorn) i kombination med användning av adjuvant kemoterapi hos alla eller nästan alla patienter på grundval av icke validerade och skilda riktlinjer för klinisk praxis kan resultera i större långsiktig morbiditet (t.ex. leukemi, hjärtsvikt) för hela patientpopulationen.11 Enligt NIH-riktlinjerna betraktas alla patienter med tumörer större än 1 cm som högriskpatienter. Detta var 82,5 % av patienterna som var 70 år eller yngre i serien av Marschall och medarbetare. Lymfatisk kartläggning och SLN-utvärdering utmanar helt klart denna standardbehandling och ger effektiva verktyg för att effektivare definiera undergrupper av patienter, särskilt de med eventuell mikrometastatisk sjukdom, och kan mycket väl omdefiniera rollen för adjuvant behandling. Statusen hos de regionala nodala bassängerna är fortfarande den viktigaste variabeln för att förutsäga prognosen. ALND ger fördelen av regional kontroll av axillär sjukdom och kan förbättra den totala överlevnaden.16 Kirurgiskt avlägsnande av mikroskopiska nodala metastaser kan vara botande i vissa populationer. Det är möjligt att vissa patienter kan slippa användning av adjuvant kemoterapi eller erbjudas användning av den, beroende på om mikrometastaser kan hittas med de mycket känsliga tekniker som beskrivits.

Inom klinisk-patologiska parametrar som östrogenreceptor- och progesteronreceptorstatus, tumörstorlek, DNA-poity, grad av angiogen aktivitet, som författarna och andra har studerat i detalj, kan molekylära markörer, t.ex. sådana som avgränsar uttrycket av apoptosreglerande gener som P53 och BCL-2 eller HER2-överuttryckande tumörer, göra det möjligt att förutsäga prognos och kemosponibilitet.17 Tekniken för arrayer för genuttryck kan identifiera individuella profiler som kan förutsäga prognos eller behandlingssvar, och om den valideras kan detta tillvägagångssätt göra det möjligt att välja ut patienter som kan dra nytta av kemoterapi för att optimera behandlingen, minimera toxicitet och välja rätt patient för den mest effektiva behandlingen.