Radix Astragali-baserad kinesisk örtmedicin för oxaliplatininducerad perifer neuropati: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Bakgrund. Behandling av kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN) förblir en stor utmaning för onkologer. Syftet med denna studie är att utvärdera effekterna av Radix Astragali- (RA-) baserad kinesisk örtmedicin i förebyggande och behandling av oxaliplatininducerad perifer neuropati, inklusive förekomst och gradering av neurotoxicitet, effektiv procentandel och nervledningshastighet. Metoder. Alla randomiserade kontrollerade studier (RCT) hittades med hjälp av PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) och Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) genom sökning på nyckelord. Metaanalysen genomfördes med RevMan 5.0. Resultat. Sammanlagt 1552 deltagare ingick i 24 prövningar. Metaanalysen visade att förekomsten av allgradig neurotoxicitet var signifikant lägre i försöksgrupperna och höggradig neurotoxicitet var också signifikant lägre. Den effektiva procentandelen var signifikant högre och den sensoriska nervledningshastigheten förbättrades signifikant, men förändringarna i den motoriska nervledningshastigheten var inte statistiskt signifikanta. Inga biverkningar i samband med RA-baserad intervention rapporterades. Slutsats. RA-baserad intervention kan vara fördelaktig för att lindra oxaliplatininducerad perifer neuropati. Det behövs dock fler dubbelblinda, multicenter, storskaliga RCT:er för att stödja denna teori. Försöksregistrering. PROSPERO International prospective register of systematic reviews har registreringsnummer CRD42015019903.

1. Introduktion

Kemoteringsinducerad perifer neuropati (CIPN) är resultatet av toxiska effekter av kemoterapiläkemedel som främst påverkar det perifera nervsystemet. Den smärta som är förknippad med CIPN kan vara extremt handikappande, med en tydlig inverkan på livskvaliteten (Qol), funktioner i det dagliga livet och ökar risken för att cancerbehandlingen inte följs. Oxaliplatin (OXAL), en tredje generationens platinabaserad substans, har blivit avgörande för behandlingen av metastaserande kolorektalcancer och andra maligniteter, inklusive lung-, bröst- och äggstockscancer . OXAL-inducerad kronisk neurotoxicitet förekommer dock hos 63,6 % eller fler av patienterna, vilket har begränsat doseringen av OXAL .

Radix Astragali (roten av Astragalus mongholicus Bge. eller Astragalus membranaceus Bge.) har använts som en av de primära stärkande örterna i traditionell kinesisk och japansk Kampo-medicin. På senare tid har Radix Astragali (Huangqi, på kinesiska) använts i stor utsträckning, oralt eller lokalt, och ensamt eller i kombination med västerländsk konventionell medicin för att lindra CIPN. Flera randomiserade kliniska prövningar har visat att Radix Astragali-baserad intervention kan minska symtomen, förbättra Qol- och immunologiska funktioner, öka nivåerna av nervtillväxtfaktor (NGF) i plasma och fördröja utvecklingen av CIPN . In vivo RA-baserade recept (Huangqi Guizhi Wuwu Decoction) kan effektivt lindra smärta och förbättra ischiasnervens ledningshastighet och funktion hos råttor med CIPN . Mekanismen kan vara relaterad till nedreglering av NR2B-uttrycket i L4-6 lumbala ryggmärgssegment och uppreglering av pNF-H-proteinnivåerna i dorsalrotsganglier . Ingen systematisk översikt har dock hittills rapporterat effekter av RA-baserad intervention på OXAL-inducerad perifer neuropati. I denna metaanalys utvärderas för första gången effektiviteten och säkerheten hos RA-baserad intervention för att förebygga och behandla OXAL-inducerad perifer neuropati.

2. Metoder

Etiska data för den här studien förvärvades genom tidigare publicerat arbete; inga patient- eller sjukhusdata har varit tillgängliga. Därför krävdes inte skriftligt samtycke och institutionell etisk granskning för denna forskning.

2.1. Databas och sökstrategier

De elektroniska databaserna MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015) och Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) genomsöktes med hjälp av sökorden ”Neurotoxicity”, ”Oxaliplatin” ”Astragali” eller ”Huangqi”, utan språkbegränsning. Referenslistor från prövningar som valts ut genom elektronisk sökning genomsöktes för hand. Alla dessa sökningar avslutades före januari 2016.

2.2. Inklusionskriterier

Alla randomiserade kontrollerade studier (RCT) som undersöker effekterna av RA-baserad kinesisk örtmedicin för att förebygga och behandla OXAL-inducerad perifer neuropati kommer att kunna inkluderas.

2.2.1. Typer av deltagare

Alla vuxna patienter (18 år och äldre, ingen övre åldersgräns) med en behandling av OXAL kommer att beaktas i denna granskning. Deltagarna var tvungna att uppfylla följande diagnostiska kriterier: (1) Patienten hade tydligt diagnostiserats malignt genom patologi eller cytologi. (2) Patienten behandlades med OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + kalciumfolinat) eller XELOX (OXAL + capecitabin). (3) Ålder, kön, stadier och patologiska typer mellan grupperna var balanserade och jämförbara.

2.2.2.2. Typer av interventioner

RA-baserade interventioner inkluderade enskilda örter (inklusive extrakt från RA) och en förening av flera örter, oavsett doseringsform (t.ex. oralt avkok eller lotion). Tillförselsättet (t.ex. oral, topisk administrering eller intravenös) var inte begränsat. Relativt hög dos RA (monarkdrog) bör ingå i förskrivningen och regimen av örter var inte begränsad.

Kontrollinterventionerna var placebo, ingen intervention eller konventionell behandling som t.ex. mecobalamin, Ca/Mg-infusioner eller reducerad glutathion. Vi inkluderade även prövningar av RA-baserad förskrivning plus konventionell medicin jämfört med samma konventionella medicin enbart.

2.3. Typer av utfallsmått

Gradering av CIPN. Primärt utfall var gradering av CIPN i minst 1 cellgiftscykel, men helst i 4 cellgiftscykler. Vi tog hänsyn till Levis grad , Världshälsoorganisationens (WHO) grad eller National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) för den kliniska graderingen av CIPN (tabell 1).

Klinisk effektivitet. Klinisk effektivitet bedömdes enligt vad som tidigare beskrivits .

Fullständig remission (CR). Patienterna kände sig helt fria från alla symtom och graderingen av CIPN reducerades till grad 0.

Partiell remission (PR). Symtomen minskade uppenbart, och graderingen av CIPN minskade ≥1 grad.

Inte märkbar (NP). Jämfört med före behandlingen har symtomen inte avtagit, och graderingen av CIPN minskade inte.

Nerve Conduction Velocity. Förändringar i värden för sensorisk nervledningshastighet (SNCV) eller motorisk sensorisk nervledningshastighet (MNCV) mättes med validerade metoder efter en veckas RA-behandling eller mer.

Livskvalitet (Qol) och biverkningar. Vi extraherade Qol, mätt som Karnofsky-skalan (KPS) eller Eastern Cooperative Oncology Group-skalan (ECOG). Biverkningar extraherades också.

2.4. Exklusionskriterier

Vi exkluderade studier med oklara diagnostiska kriterier och utan användning av RA. Kombinationer av örter och andra behandlingsformer (t.ex. akupunktur eller moxibustion) exkluderades.

2.5. Dataextraktion och kvalitetsbedömning

Data fördes in i en elektronisk databas av två författare (Bo Deng och Liqun Jia) oberoende av varandra. Om det fanns meningsskiljaktigheter löstes de av en tredje part. Förbättrad Jadad-skalan användes för att bedöma kvaliteten på RCTs, inklusive randomisering, blindning av deltagare, personal och resultatbedömare, ofullständiga resultatdata och andra hot mot validiteten . Hög kvalitet är 4-7 poäng. Låg kvalitet är 1-3 poäng.

2.6. Datasyntes

Programmet Review Manager (RevMan) 5.0, som tillhandahålls av Cochrane Collaboration (Storbritannien), användes för att analysera resultaten av prövningarna. Dikotoma data uttrycktes som oddskvot (OR). Kontinuerliga data uttrycktes som genomsnittlig skillnad (MD). Heterogeniteten mellan resultaten från olika prövningar testades, och heterogeniteten presenterades som signifikant när den är över 50 % eller . En modell med slumpmässig effekt användes för metaanalysen om det fanns en signifikant heterogenitet och en modell med fast effekt användes när heterogeniteten inte var signifikant . Publikationsbias undersöktes med hjälp av en funnel plot-analys.

3. Resultat

3.1. Beskrivning av studier och metodologisk kvalitet (figur 1 och tabell 2)

Våra primära sökningar identifierade 841 referenser från ovanstående databaser. Efter att dubbletter, djurstudier, fallrapporter, översikter och uppenbar olämplighet tagits bort hämtade vi totalt 110 referenser för vidare bedömning. Efter granskningar i fulltext inkluderades 24 prövningar . De inkluderade prövningarna publicerades från 2009 till 2015, där åren 2011 till 2015 hade ett större antal prövningar (20 prövningar, 85,70 % patienter) än övriga år. Alla prövningar genomfördes i Kina. Eftersom alla inkluderade prövningar bedömdes vara av hög kvalitet (förbättrad Jadad-poäng på 4 eller 5 poäng) var risken för bias i denna systematiska översikt låg. Alla 24 prövningar använde dataprogram eller slumpmässiga tabeller för randomisering. Nio prövningar använde konventionell medicin som kontroll, och endast en prövning utförde dubbelblindning.

Figur 1

Flödesschema över inkluderade studier i denna systematiska översikt.

3.2. Deltagare

Insammanslagt inkluderades 1552 deltagare med OXAL-behandling i dessa 24 studier. Den genomsnittliga storleken på prövningarna var 66 deltagare, med en variation från 40 till 135 deltagare per prövning. Elva prövningar omfattade endast patienter i slutenvård ( patienter, 44,39 %). I de återstående 13 prövningarna specificerades inte miljön ( patienter, 55,61 %). Alla försök omfattade både vuxna manliga och kvinnliga patienter, och 58,63 % av deltagarna var män. Cancerformer hos deltagarna var bland annat kolorektalcancer ( patienter), magcancer ( patienter) och lungcancer/bröstcancer/annan cancer ( patienter). Cancerformerna hos 68 patienter var inte specificerade. Den ackumulerade OXAL-dosen varierade från 130 mg/m2 till 800 mg/m2 , där 260-600 mg/m2 (11 prövningar) var vanligast. Arton prövningar använde Levis gradering av CIPN, 3 använde CTCAE-kriterier för CIPN och 3 använde WHO-kriterier för CIPN.

3.3. Interventionsjämförelser (tabellerna 3 och 4)

Sexton prövningar ( patienter) jämförde RA-baserad intervention med ingen intervention. Tre prövningar ( patienter) testade RA-baserade förskrivningar mot mekobalamin. Ytterligare fem prövningar ( patienter) testade RA-baserade förskrivningar i kombinationsbehandlingsmedel jämfört med samma västerländska läkemedel för CIPN-behandling. Tre typer av administreringsmetoder användes i dessa 24 prövningar, inklusive oral administrering (10 prövningar), topisk administrering (12 prövningar) och intravenöst dropp (1 prövning). I en prövning användes oral administrering i kombination med lokal administrering. De mest populära recepten var modifierat Huangqi Guizhi Wuwu Decoction (7 försök) och modifierat Buyang Huanwu Decoction (5 försök). Recept som utredarna själva komponerade kombinerades och modifierades från dessa två recept (10 försök). Mer än 50 % av de RA-baserade recepten innehöll Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong och Honghua. Dessa örter kan förstärka effekterna av RA-interventionen på CIPN. Doserna av RA varierade från 15 g till 180 g men de flesta föll inom intervallet 30-50 g (12 försök). Behandlingens längd varierade oftast från 2 veckor till 8 kemoterapicykler. När det gäller topisk administrering varierade temperaturen på avkoket från 35 °C till 42 °C, men de flesta låg i intervallet 38-42 °C (6 försök).

3.4. Effekter av interventioner

3.4.1. Incidens av CIPN av alla grader (figur 2)

Arton studier rapporterade incidens av CIPN av alla grader (grader 1-4). Fem prövningar inkluderade CIPN-patienter och rapporterade kurativa effekter av RA-baserade förskrivningar. Och en prövning rapporterade endast incidens av CIPN av hög grad. Femton prövningar jämförde RA-baserad intervention med ingen intervention. RA-baserad intervention minskade signifikant förekomsten av CIPN ( patienter; OR, 0,19, 95 % CI, 0,14 till 0,25, ). I en studie jämfördes RA-baserad förskrivning med mecobalamin. RA-baserad förskrivning minskade signifikant förekomsten av CIPN ( patienter; OR, 0,17, 95 % CI, 0,03 till 0,94, ). I två prövningar jämfördes RA-baserad förskrivning plus reducerad glutation eller Ca/Mg-infusioner med samma konventionella läkemedel. RA-baserade förskrivningar i kombinerade läkemedel minskade signifikant förekomsten av CIPN ( patienter; OR, 0,42, 95 % CI, 0,18 till 0,97, ).

Figur 2

Forest plot of comparison: incidens av all-grade oxaliplatin-inducerad perifer neuropati.

3.4.2. Incidens av höggradig CIPN (figur 3)

Nitton studier rapporterade incidens av höggradig (grader 3-4) CIPN. Inga patienter utvecklade höggradig CIPN i en prövning. Därför inkluderades 18 prövningar i en skogsdiagram. Fjorton prövningar jämförde RA-baserad intervention med ingen intervention, mestadels med hjälp av Levi’s gradering (11 prövningar). RA-baserad intervention minskade signifikant höggradig CIPN ( patienter; OR, 0,17, 95 % CI, 0,09 till 0,31, ). I 2 prövningar jämfördes dock modifierade RA-baserade recept med mecobalamin, och i 2 prövningar jämfördes RA-baserade recept plus reducerat glutation eller Ca/Mg-infusioner med samma konventionella mediciner. I dessa prövningar fanns det ingen statistisk skillnad mellan grupperna.

Figur 3

Forest plot of comparison: incidens av höggradig oxaliplatininducerad perifer neuropati.

3.4.3. Kurativ effekt av RA-baserade förskrivningar (Figur 4)

Fem prövningar inkluderade 341 patienter som redan hade utvecklat CIPN och rapporterade kurativa effekter av RA-baserade förskrivningar. Den totala effektiva graden av RA-baserade recept var 79,07 %, jämfört med 54,44 % i kontrollgruppen. I tre prövningar jämfördes de botande effekterna av RA-baserade recept plus mecobalamin med enbart mecobalamin, där RA-baserade recept var signifikant effektivare när det gällde att lindra CIPN ( patienter; OR, 4,84, 95 % KI, 2,38 till 9,83, ). I 1 studie jämfördes dock RA-baserad förskrivning med mecobalamin och i 1 studie jämfördes RA-baserad förskrivning med ingen behandling. I dessa prövningar fanns det ingen statistisk skillnad mellan grupperna.

Figur 4

Forest plot of comparison: curative effects of Radix Astragali-based prescriptions on oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.4.4. SNCV och MNCV (figur 5 och 6)

I sex prövningar rapporterades att RA-baserade interventioner signifikant förbättrade SNCV (MD 4,42 m/s, 95 % KI 3,27 till 5,57, ). När det gäller MNCV fanns det dock ingen statistisk skillnad mellan grupperna.

Figur 5

Forest plot of comparison: sensory nerve conduction velocity.

3.4.5. Säkerhet, livskvalitet och publikationsbias

I de 24 artiklar som ingick i metaanalysen rapporterades inga negativa händelser i samband med RA-baserade interventioner. Nitton studier rapporterade Qol (KPS-poäng > 60 eller ECOG-poäng ≤ 2) före RA-intervention, och två studier rapporterade förbättring av Qol. En studie rapporterade andelen patienter med Qol-förbättring medan den andra rapporterade den ökade nivån på KPS-poängen. Därför kunde resultaten från dessa 2 prövningar inte kombineras i metaanalysen. Utforskning av trattformarna (figur 7) för allgradig CIPN, höggradig CIPN och kurativa effekter mellan RA-baserade interventioner och kontroll tydde på nära symmetri. Ingen betydande publikationsbias hittades.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figur 7

Tunnelplottanalys av risk för bias. (a) Funnel plot-analys av incidensen av allgradig kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN). (b) Funnel plot-analys av incidensen av höggradig CIPN (grad 3-4). (c) Funnel plot-analys av kurativa effekter av Radix Astragali-baserade recept på CIPN.

4. Diskussion

CIPN finns inte registrerad i de klassiska TCM-böckerna, så det förblir en stor utmaning för TCM-onkologer. Baserat på syndromdifferentiering och behandling anser TCM-onkologer att CIPN faller under kategorin Bi-syndrom i TCM. CIPN:s patogenes tros vara asthenia av qi och blod, qi-stagnation och blodstasis. Dessa leder till undernäring av senor och kärl och stasis i kollateraler. Behandlingen omfattar att gynna qi och ge näring åt blodet, reglera ying och wei och främja blodcirkulationen för att avlägsna meridianobstruktion.

RA är en av de vanligaste örterna som tonifierar qi. Studier in vitro och in vivo tyder på att RA-extrakt kan vara en potentiell nervtillväxtfrämjande faktor som främjar tillväxten av axoner i perifera nerver. Astragalosid IV, en aktiv ingrediens i RA, bidrog till regenerering av ischiasnerven och funktionell återhämtning hos möss. Den mekanism som ligger till grund för denna effekt kan vara förknippad med en uppreglering av uttrycket av tillväxtassocierat protein-43 . RA-extrakt främjade neuralt riktad differentiering av mesenkymala stamceller till nervceller in vitro och hade även neuroprotektiva effekter på det centrala nervsystemet .

Denna genomgång identifierade en relativt stor mängd bevis för effektiviteten av RA-baserade interventioner, antingen testade ensamma eller testade i kombinerade medel, för förebyggande och behandling av OXAL-inducerad perifer neuropati. Jämfört med ingen intervention eller konventionell västerländsk medicin har RA-baserade interventioner potential att vara mer effektiva för att lindra CIPN. RA-baserade interventioner leder också till en förbättring av SNCV. Ingen biverkning rapporterades och 2 studier rapporterade Qol-förbättring efter RA-baserade interventioner. I Kina finns det en allmän uppfattning att det skulle kunna förbättra Qol för olika tillstånd. Kliniska prövningar måste dock övervaka och rapportera Qol-förbättring.

De flesta RA-baserade recepten omfattade Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong och Honghua. Dessa örter kan förbättra effekterna av RA-interventionen på CIPN. Individualiserad behandling inom TCM kräver modifiering av örter med olika symtom hos olika patienter. Så de örter som ingick i RA-baserade recept var heterogena. Det fanns variationer i formulering, dosering, administrering och behandlingstid i de inkluderade prövningarna. Även för växtbaserade interventioner med samma namn fanns det fortfarande skillnader i den specifika sammansättningen eller dosen av inkluderade kinesiska växtbaserade läkemedel. Information om kvalitetskontroll saknades om utvecklingen av växtbaserade preparat eller tillverkningen av växtbaserade produkter. Framtida prövningar bör ge information om standardisering, inklusive sammansättning, kvalitetskontroll och detaljerade regimer. Majoriteten av studierna jämförde RA-baserad intervention med ingen intervention; andra använde västerländsk konventionell medicin som kontroll. Endast en studie använde en formell placebokontroll, så den positiva effekten bör tolkas konservativt.

Denna översikt har sina begränsningar. Vi inkluderade endast studier som publicerats i tidskrifter. Avhandlingar och konferensbidrag ingick inte. Endast studier av hög kvalitet (förbättrad Jadad-poäng ≥ 4 poäng) inkluderades. Vi exkluderade 38 prövningar med låg kvalitet eller otillräcklig information för att bedöma risken för bias. Därför är det kanske inte möjligt att uppnå en fullständig sammanfattning av all befintlig evidens. Kvantitativa subgruppsanalyser som utforskade effekterna av ålder, sjukdomshistoria och duration kunde inte utföras på grund av otillräckliga uppgifter. Inga storskaliga multicenter-RCT identifierades. De flesta prövningar fokuserade på kortsiktiga resultat snarare än långsiktiga. Framtida prövningar bör säkerställa att fördelningen är tillräckligt dold och att bedömare av utfallet är blinda.

5. Slutsatser

Från vår studie fann vi att RA-baserad intervention kan ha klinisk effektivitet för att lindra OXAL-inducerad perifer neuropati och leda till förbättring av SNCV. Bevisen är dock inte tillräckliga. I framtiden behövs resultat från dubbelblinda, multicenter, storskaliga RCTs för att dra mer definitiva slutsatser.

Kompletterande intressen

Författarna förklarar att det inte finns några konkurrerande intressen när det gäller publiceringen av detta manuskript.

Acknowledgments

Detta arbete stöddes av Beijing Municipal Science & Technology Commission no. Z151100003815019 och National Fund of Natural Sciences no. 81173421 i Kina. Författarna tackar Dr Wei Sun för översättning av de latinska namnen på örtmedicin.