Metformin fortsätter att minska sannolikheten för att utveckla typ 2-diabetes bland personer med hög risk för detta under 15 år, särskilt bland personer med högre utgångsglykemi och kvinnor med graviditetsdiabetes mellitus (GDM).
Fynd från långtidsuppföljningen av deltagarna i det viktiga diabetesförebyggande programmet DPP (Diabetes Prevention Program) har nyligen publicerats online i Diabetes Care av DPP Research Group.
Den diabetesförebyggande fördelen med metformin sågs i både relativ och absolut riskminskning och oavsett om diagnosen ställdes med hjälp av oralt glukostoleranstest, fasteblodsglukos eller HbA1c (vilket analyserades post-hoc eftersom HbA1c inte rekommenderades för att diagnostisera diabetes när DPP startade).
”Oavsett vilken metod man använder får man denna ihållande och varaktiga fördel med metformin. För mig är det det viktigaste budskapet”, sade huvudförfattaren David M. Nathan, MD, chef för diabetescentret vid Massachusetts General Hospital i Boston, till Medscape Medical News i en intervju.
Han tillade: ”Det är inte bara 3 eller 10 år, som vi rapporterat tidigare, utan fortsätter i 15 år. Det är en ganska kraftfull effekt.”
Billigt, väl tolererat med kraftfulla effekter, särskilt i undergrupper
”Metformin förblir detta otroligt säkra, billiga , som tolereras väl av de flesta patienter och det är verkligen ett av de få läkemedel i världen som är vettigt för förebyggande åtgärder, bara för att vi vet så mycket om det och har använt det så länge. Det är därför vi valde det från början”, förklarade Nathan.
I den aktuella analysen identifierades dessutom två grupper av högriskpatienter som upplevde en ännu större riskminskning med metformin: de med blodglukosmätningar i den högre glykemiska änden av ”prediabetes”-intervallet och kvinnor med en historia av GDM. ”Det betyder inte att andra med kriterier för prediabetes inte gynnas, men att vissa undergrupper har ännu större nytta”, påpekade Nathan.
Han betonade dock att användningen av metformin för att förebygga diabetes är off-label och eftersom det inte längre är patenterat i mer än ett decennium är det osannolikt att något läkemedelsföretag skulle söka denna indikation. Å andra sidan gör dess låga kostnad och säkerhet det till ett önskvärt alternativ som ett komplement till livsstilsmetoder.
”Det finns säkert ett allmänt motstånd mot att ta medicin för att förebygga sjukdomar. Men å andra sidan, hur skiljer sig detta från att ta statiner eller blodtrycksmediciner för att förebygga hjärtsjukdomar?” undrar han.
”Det skiljer sig egentligen inte alls… Detta förebygger diabetes, vilket är viktigt eftersom det leder till synförlust, njursvikt, amputationer och hjärtsjukdomar. Jag tror att vi skulle hävda att det i sig är viktigt att förebygga, fördröja eller minska risken för diabetes.”
Diabetesprevention ses efter 15 år, oavsett analysmetod
I den ursprungliga DPP-studien randomiserades 3234 deltagare i åldrarna 25 år eller äldre med hög risk för typ 2-diabetes till intensiv livsstilsförändring, metformin eller placebo. Av dessa fick 1073 deltagare metformin 850 mg två gånger dagligen och 1082 fick maskerad placebo.
När DPP avslutades 2001 erbjöds alla deltagare en mindre intensiv gruppversion av livsstilsinterventionen och de som hade randomiserats till metformin fortsatte att ta det under observationsuppföljningen, Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Alla deltagare som utvecklade diabetes under DPPOS hänvisades tillbaka till sina personliga läkare, och många av dessa patienter fick återigen metformin utskrivet.
Under den 15-åriga uppföljningen var incidensen av diabetesutveckling 17 % lägre bland deltagarna i den ursprungliga metformingruppen jämfört med placebogruppen (hazardkvot, 0,83), med en hastighetsskillnad på 21.25 fall/100 personår, och diagnosen baserades på ett fastande och/eller 2 timmars glukostoleranstest.
När HbA1c användes för diagnos var metformin förknippat med en 36 % relativ riskminskning (hazardkvot, 0,64) och en absolut hastighetsdifferens på 21,67 fall/100 personår (alla statistiskt signifikanta).
Effekten av metformin jämfört med placebo skiljde sig inte åt bland dem som hade ett HbA1c vid baslinjen på under 6 % (hazardkvot, 0.61 vs 0,63).
Men bland dem med HbA1c 6,0 % till 6,4 % förhindrade metformin betydligt fler fall av diabetes jämfört med dem med ett HbA1c under 6 % (hasardskillnad, -3,88 vs -1,03 fall/100 personår; P = 0,001).
Och för kvinnor med GDM i anamnesen fanns det en signifikant minskning av diabetesutvecklingen med 41 % med metformin jämfört med placebo (hazard ratio, 0,59; P = 0,03). Detta förhållande var ännu starkare genom absolut hastighetsskillnad (-4,57 respektive -0,38/100 personår; P = .01).
För parösa kvinnor utan GDM-historia var dock skillnaden på 6 % mellan metformin och placebo inte signifikant (HR, 0.94).
Ingen större skillnader i metformins effekt sågs beroende på kroppsmasseindex (BMI), och fördelen med metformin var lägre i äldre åldersgrupper.
Kommer metformins etikett att ändras?
Nathan noterade att en annan studie som pågår i Storbritannien, Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), undersöker om metformin förebygger kardiovaskulära utfall hos personer med hög risk för typ 2-diabetes. Resultaten väntas i december 2024.
Men även om denna studie i kombination med andra data visar ytterligare fördelar med att använda metformin hos personer med hög risk för att utveckla typ 2-diabetes, finns det inget ekonomiskt incitament för något läkemedelsföretag att söka en ändring av märkningen hos den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) eller något annat tillsynsorgan världen över.
Det finns dock en annan väg i USA: en ”citizen’s petition” till FDA.
Detta användes av tre akademiska institutioner och i april 2016 lättade myndigheten på restriktionerna för kronisk njursjukdom (CKD) för metformin, vilket gör det möjligt att använda metformin hos patienter med måttlig CKD (30-60 mL/minut/1.73m2).
”Det finns en rörelse under fötterna för att göra detsamma för metformin som ett förebyggande medel mot diabetes”, sade Nathan. ”Kostnaderna för läkemedel är i rubrikerna varje dag. Här är ett läkemedel som är generiskt och otroligt billigt och som kan vara lämpligt att återanvända … Om fler uppgifter kommer fram kan det bli precis vad läkemedelsbolagen hatar – ett läkemedel som kostar 10 cent per piller.”
Han varnade dock också: ”Kom ihåg vad som hände med aspirin … mirakelmediciner kräver fortfarande en noggrann granskning av uppgifterna.”
Under DPP och DPPOS tillhandahöll National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) vid National Institutes of Health finansiering till de kliniska centren och samordningscentret för utformning och genomförande av studien samt insamling, hantering, analys och tolkning av data. Bristol-Myers Squibb och Parke-Davis tillhandahöll ytterligare finansiering och materiellt stöd under DPP. McKesson BioServices, Matthews Media Group och Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine tillhandahöll stödtjänster. Nathan har rapporterat att han fått studiefinansiering från Alere, numera en del av Abbott.
Diabetes Care. Publicerad online 15 mars 2019. Fulltext
För fler nyheter om diabetes och endokrinologi, följ oss på Twitter och Facebook.