Sjukdomsbörda
Kärlsjukdomar och cancer är de främsta dödsorsakerna bland vuxna i USA. Kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hjärtinfarkt och stroke, står för 30 % av alla dödsfall i USA.1 Mer än 26 miljoner vuxna har diagnostiserats och lever med hjärtsjukdom. Nästan 8 miljoner vuxna har en historia av hjärtinfarkt och 6 miljoner har en historia av stroke. Kostnaderna för vård av personer med hjärt- och kärlsjukdomar uppskattades till 315 miljarder dollar 2010.2
Cancer står för en av fyra dödsfall i USA. Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen i USA. År 2014 fanns det uppskattningsvis 137 000 nya fall och 50 000 dödsfall på grund av CRC.3
Scope of Review
USPSTF beställde 3 systematiska evidensgenomgångar och en beslutsanalysmodell för att ta fram sin rekommendation om aspirinanvändning för att förebygga CVD och cancer. Den systematiska översikten om aspirinanvändning för att förebygga CVD är en uppdatering av USPSTF:s översikt från 2009.2, 14 Den systematiska översikten om aspirinanvändning för att förebygga CRC är en uppdatering av USPSTF:s översikt från 2007.6, 7 Den systematiska översikten om aspirinanvändning för att förebygga annan cancer än CRC är ny.4, 7 En granskning av potentiella nackdelar ingick i alla 3 systematiska översikter.4, 5 De primära studierna av intresse för alla översikter var inriktade på primär prevention av CVD. Resultaten från de 3 samordnade systematiska översikterna var integrerade i fastställandet av de parametrar och antaganden som användes i beslutsanalysmodellen, som användes för att uppskatta nettonyttan för rekommendationen.8, 12
Effektivitet av riskbedömning och förebyggande medicinering
USPSTF använde en kalkylator som härrörde från ACC/AHA:s 2013 års poolade kohortsekvationer för att uppskatta tröskelvärdena för CVD-risken.3 USPSTF valde detta verktyg på grund av dess bredare fokus på CVD-utfall (som kombinerar både cerebrovaskulära och kardiovaskulära utfall), dess externa validering i olika amerikanska populationer och dess rimliga resultat i studier. Kalkylatorn förutsäger 10-årsrisken för en första hård aterosklerotisk CVD-händelse, definierad som icke-dödlig hjärtinfarkt, död i hjärt-kärlsjukdom och dödlig eller icke-dödlig stroke. Kalkylatorn har tagits fram från deltagare i fyra samhällsbaserade kohortstudier som sponsrats av National Heart, Lung, and Blood Institute. Verktyget tar hänsyn till olika CVD-utfall, till skillnad från många tidigare verktyg som endast rapporterar CHD-utfall. Dessutom möjliggjorde de kohorter som det härleddes från utveckling av köns- och rasspecifika ekvationer.
USPSTF fokuserade sin granskning av bevisen på studier av primärprevention av CVD. Den tog hänsyn till 11 randomiserade, kontrollerade studier (RCT) som utvärderade fördelarna med aspirin för primärprevention av kardiovaskulära händelser.15-25 Fyra av dessa studier publicerades sedan den senaste USPSTF-granskningen 2009.15-17, 25 Studierna hade sammanlagt 118 445 deltagare. 3 genomfördes uteslutande på män och 1 uteslutande på kvinnor. Deltagarnas medelålder varierade mellan 55 och 65 år. I åtta prövningar användes en aspirindos på 100 mg eller mindre dagligen. Uppföljningens längd var mellan 3 och 10 år.22
Primärpreventiva försök visade genomgående att aspirin är effektivt för att förebygga icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke. En poolad analys av 8 försök med lågdosaspirin (≤100 mg dagligen) visade på en 17-procentig minskning av icke-dödlig hjärtinfarkt och koronarhändelser (relativ risk , 0,83 ). En poolad analys av 10 prövningar som använde vilken aspirindos som helst visade en minskning på 22 %.
Nonfatal stroke minskade också när endast prövningar med lågdosaspirin ingick i analysen (RR, 0,86 ). Få dödliga strokehändelser rapporterades i prövningarna. En sammanslagning av de 11 prövningarna visade en icke-signifikant minskning av CVD-mortalitet (RR, 0,94 ); resultaten var likartade när analysen begränsades till studier av lågdosaspirin.
Minskningen av mortalitet av alla orsaker var inte signifikant i någon av de prövningar som rapporterade den. När prövningsresultaten sammanställdes minskade dock risken för dödlighet av alla orsaker med 5 % hos deltagare som tog lågdosaspirin (RR, 0,95 ). När försök med alla aspirindoser beaktades var minskningen statistiskt signifikant (RR, 0,94 ).14
Subpopulationsanalyser utvärderade effektmodifieringen av aspirin efter ålder, kön och diabetesstatus. Analysen stödjer sannolikheten att äldre åldersgrupper har större MI-nytta än yngre åldersgrupper; resultaten var dock blandade. Bevisen var inte tillräckliga för att stödja några könsspecifika skillnader i CVD-resultat.14 Detta skiljer sig från analysen från 2009, där könsspecifika resultatskillnader var uppenbara. Detta berodde sannolikt på att resultaten från Women’s Health Study dominerade, med dess relativt unga och friska studiepopulation. Det fanns inte heller några tydliga skillnader i utfall baserat på diabetesstatus.
Det finns belägg för en potentiell långsiktig fördel på CRC-dödligheten. Sammanlagda data från primära och sekundära CVD-preventionsstudier med mer än 10 års uppföljning tyder på att en minskning av den långsiktiga kumulativa CRC-dödligheten är möjlig med aspirinanvändning. Mortalitetsfördelen blev inte uppenbar förrän 10 till 20 år efter randomiseringen.3 Aspirindosen i dessa prövningar varierade från 75 till 1200 mg per dag, utan tydliga bevis för en dosrelaterad effekt. USPSTF utvärderade 3 tillämpliga primär- och sekundärpreventiva CVD-preventionsstudier som rapporterade en 40-procentig minskning av CRC-incidensen med aspirinanvändning (RR, 0,60 ) 10 till 19 år efter initiering.22, 26-28 Dessa studier tyder på att det krävs minst 5 till 10 års aspirinanvändning för att uppnå denna minskning. En tidigare publicerad metaanalys av data från enskilda patienter av 4 primär- och sekundärpreventiva CVD-prövningar visade en liknande men mindre minskning av CRC-incidensen (hazardkvot, 0,76 ).29
Och även om bevisen för aspirins effekt på andra typer av cancer håller på att utvecklas, har de ännu inte setts i prövningsresultat. Den totala dödligheten i cancer minskade inte signifikant i 10 RCT om primär CVD-prevention.4 En analys av 6 RCT om primär CVD-prevention visade inte heller någon minskning av den totala cancerincidensen. Andra publicerade rapporter har visat på minskningar av total dödlighet och incidens i cancer, men de RCT:er som ingick i analyserna skilde sig från dem som USPSTF granskat (t.ex. olika grupperingar av studierna, inte en primärpreventiv CVD-population, eller högre doser av aspirin som användes).4
Potentiella nackdelar med förebyggande medicinering
Användning av aspirin för primärprevention av CVD ökar på varierande sätt risken för större gastrointestinala och intrakraniella blödningar och hemorragisk stroke, beroende på patientens sjukdomshistoria och andra faktorer, t.ex. samtidig läkemedelsanvändning.
USPSTF hittade endast 1 verktyg för riskprognostisering av blödning, baserat på en systematisk genomgång av riskuppskattningar och incidens av övre gastrointestinala blödningar och CHD vid användning av lågdosaspirin.30 Verktyget förutsätter en baslinjeincidens för övre gastrointestinala komplikationer på 1 händelse per 1 000 personår och är modifierat för 10-åriga åldersintervall med början vid 50 års ålder. Verktyget använder Framingham könsspecifika riskprediktionsekvationer för CHD och modifierar blödningsrisken med användning av protonpumpshämmare eller Helicobacter pylori eradication, ingen av dessa har testats för nettonytta som en del av en omfattande förebyggande behandling. Två retrospektiva valideringsstudier genomfördes, men data var otillräckliga för att stödja dess användning för prospektiv prediktion i en klinisk miljö.
För att utvärdera risken för gastrointestinala blödningar, den vanligaste allvarliga skadan av aspirinanvändning, tog USPSTF hänsyn till 7 av de primärpreventiva CVD-studier som tidigare diskuterats.15, 17-19, 21-23 Dessa studier rapporterade större gastrointestinala blödningshändelser, definierade som gastrointestinala blödningar som krävde transfusion eller sjukhusvistelse eller som ledde till död. Aspirindosen varierade från 50 till 325 mg i alla studier utom en. Användningstid och uppföljning varierade från 4 till 10 år. Större gastrointestinala blödningar ökade med 58 % hos aspirinanvändare (oddskvot , 1,58 ). Analyser av prövningar där man använde olika aspirindoser visade liknande resultat. När alla större primär- och sekundärpreventiva CVD-prövningar sammanfördes (15 studier) ökade OR-värdet ytterligare till 1,65.4 Kohortstudier rapporterade liknande blödningsrisker med aspirinanvändning.10
Hemorragisk stroke var en sällsynt händelse; 15,5 % av de totala strokes som rapporterades i prövningarna var hemorragiska. I 9 primärpreventiva CVD-preventionsstudier var frekvensen av hemorragisk stroke 2,54 stroke per 1 000 personår hos aspirinanvändare och 1,95 stroke per 1 000 personår hos icke-användare. Poolade analyser av försök med lågdosaspirin visade en ökad risk för hemorragisk stroke (OR, 1,27 ).5 Poolade analyser av 9 försök med alla doser visade en signifikant 33-procentig ökning av hemorragisk stroke (OR, 1,33 ).5
Ökade skador kan bero på faktorer som antingen ökar blödningsrisken eller förstärker den blödande effekten av aspirin. En justerad metaanalys av data från enskilda patienter visade att högre ålder (per decennium), manligt kön och diabetes ökade risken för allvarlig blödning.31 Rökning och ökat blodtryck var också förknippade med ökad större extrakraniell blödning. En stor kohortstudie av frekvensen av sjukhusvistelse för allvarliga blödningshändelser tydde också på att äldre ålder, manligt kön och diabetes hade effekter på ökad blödningsrisk. Användning av statiner och protonpumpshämmare kan minska sannolikheten för sjukhusvistelse på grund av en större blödningshändelse.10
Skattning av nettonyttans storlek
USPSTF använde sig av en mikrosimuleringsmodell för att skatta nettonyttans storlek.8, 12 Modellen införlivade resultat från de tre systematiska översikterna för att informera om dess parametrar och antaganden. Resultaten stratifierades efter åldersdecennium, kön och 10-årig risk för CVD. När modellen kombineras med data från primära prövningar och metaanalyser ger den ytterligare en analytisk grund för att bedöma balansen mellan fördelar och nackdelar med aspirinanvändning. Förutom antalet icke-dödliga hjärtinfarkter och ischemiska slaganfall som förhindras, antalet CRC-fall som förhindras och antalet allvarliga gastrointestinala blödningar som orsakas av aspirin, tog USPSTF också hänsyn till antalet nettolivsår och nettokvalitetsår som vunnits (eller förlorats) under en livstid till följd av aspirinanvändning (tabell 1 och tabell 2).
Att börja använda aspirin i åldrarna 50-59 år och fortsätta om det inte är kontraindicerat på grund av en negativ blödningshändelse ger den största vinsten i nettolivsår (intervallet 219-463 levnadsår hos kvinnor och 333-605 levnadsår hos män) och nettokvalitetsår (intervallet 621-833 QALY hos kvinnor och 588-834 QALY hos män). Att börja använda aspirin i åldrarna 60-69 år och fortsätta om det inte är kontraindicerat på grund av en negativ blödningshändelse ger mindre vinster i nettolivsår (intervallet -12-48 levnadsår hos kvinnor och -20-116 levnadsår hos män) och netto-QALYs (intervallet 284-360 QALYs hos kvinnor och 180-318 QALYs hos män). USPSTF valde tröskelvärdet 10 % för 10 års risk för hjärt-kärlsjukdom som den punkt där avvägningen mellan fördelar och nackdelar når en adekvat nivå av säkerhet. Fördelarna för en enskild patient kan förskjutas över eller under tröskelvärdet beroende på individuell riskbedömning.
USPSTF fastställde med måttlig säkerhet att nettonyttan i levnadsår och QALYs från aspirinanvändning är måttlig hos vuxna i åldern 50-59 år. Vuxna i åldern 60-69 år vinner färre nettolivsår och QALYs på grund av de ökade skadorna från blödningar som följer med högre ålder och den minskade potentialen för CRC-fördelar (dvs. direkt minskning av incidensen och indirekt minskning av mortaliteten), som kräver minst 10 år för att bli uppenbara. USPSTF drog slutsatsen med måttlig säkerhet att nettonyttan av aspirinanvändning är liten hos vuxna i åldern 60-69 år. I båda åldersgrupperna kommer personer med högre risk för CVD att ha en större nettonytta (förutsatt att deras blödningsrisk inte också ökar).
Hur stämmer bevisen överens med den biologiska förståelsen?
Aspirin är en NSAID. Det är ett av de vanligaste läkemedlen och används främst för att lindra smärta. Under de senaste 30 åren har dess effekter på trombocyter och koagulation blivit bättre förstådda. Dess antiklottingseffekt är användbar för primär och sekundär prevention av kardiovaskulära händelser eftersom den potentiellt kan minska ackumuleringen av blodproppar som bildas som ett resultat av minskat blodflöde vid aterosklerotiska plack och därmed minska hypoxisk skada på hjärt- och hjärnvävnad.32
Aspirin är en irreversibel cyklooxygenashämmare (COX-hämmare). COX-1-enzymet är ansvarigt för att producera prostaglandiner som skyddar magslemhinnan. Hämning av COX-1-enzymet gör slemhinnan känslig för skador och gastrointestinala blödningar. Denna negativa effekt ökar vid högre doser av aspirin.33
Mekanismerna för att hämma utvecklingen av adenom eller CRC är ännu inte väl förstådda. Cyklooxygenasberoende och -oberoende vägar har föreslagits. Cyklooxygenasberoende vägar kan förlita sig på aspirins antiinflammatoriska egenskaper för att minska tumörigenesen.3
Svar på offentliga kommentarer
En preliminär version av detta rekommendationsuttalande lades ut för offentliga kommentarer på USPSTF:s webbplats från den 15 september 2015 till den 12 oktober 2015. I många kommentarer efterfrågades förtydliganden om initiering och fortsatt aspirinanvändning, särskilt för personer i 60- och 70-årsåldern. USPSTF lade till språk i hela rekommendationsutlåtandet för att förtydliga dess fokus på initiering av aspirinanvändning och förbättrade avsnittet Genomförande för att ge vägledning om fortsatt aspirinanvändning. I flera kommentarer efterfrågades ett förtydligande av användningen av aspirin för att förebygga CRC hos personer som inte löper någon ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar. USPSTF förtydligade att rekommendationen baseras på den kombinerade nyttan av att minska risken för CVD och CRC, och att det endast vid 10-åriga CVD-risknivåer på 10 % eller mer är säkert att nyttan är större än nackdelarna med lågdosaspirinanvändning. Flera kommentarer ansåg att tabellerna var svåra att tolka och begärde att ytterligare ålders- och risknivåer skulle inkluderas. USPSTF har övervägt andra presentationer av uppgifterna, men tabellerna representerar de resultat från beslutsanalysmodellen som är mest relevanta för bedömningen av nettonyttan. Därför innehåller tabellerna endast de ålders- och könsintervall för vilka USPSTF fann måttlig säkerhet om liten eller måttlig nettonytta. Mer detaljerade tabeller finns i beslutsanalysrapporten.8