Abstract
Low-density lipoprotein (LDL) spelar en nyckelroll i utvecklingen och utvecklingen av ateroskleros och kardiovaskulära sjukdomar. LDL består av flera underklasser av partiklar med olika storlek och densitet, inklusive stora flytande (lb) och intermediära och små täta (sd) LDL. Det är väl dokumenterat att sdLDL har en större aterogen potential än andra LDL-subfraktioner och att sdLDL-kolesterol (sdLDL-C) är en bättre markör för att förutsäga kardiovaskulär sjukdom än det totala LDL-C. Cirkulerande sdLDL genomgår lätt flera aterogena modifieringar i blodplasma, t.ex. desialylering, glykering och oxidering, som ytterligare ökar dess aterogenicitet. Modifierat sdLDL är en potent inducerare av inflammatoriska processer som är förknippade med kardiovaskulära sjukdomar. Flera laboratoriemetoder har utvecklats för separation av LDL-subklasser, och de resultat som erhålls med olika metoder kan i de flesta fall inte direkt jämföras. Nyligen underlättade utvecklingen av homogena testmetoder analysen av LDL-subfraktioner, vilket gjorde det möjligt att genomföra stora kliniska studier för att utvärdera betydelsen av sdLDL i utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar. Ytterligare studier behövs för att fastställa riktlinjer för utvärdering och korrigering av sdLDL i klinisk praxis.
1. Introduktion
Den höga incidensen av ateroskleros och associerade kardiovaskulära sjukdomar (CVD) uppmanar till studier av orsakerna till och riskfaktorerna för deras utveckling. Tillväxten av aterosklerotiska plack är beroende av subendotelcellernas upptag av cirkulerande kolesterol. Hyperkolesterolemi är en av de välkända riskfaktorerna för ateroskleros, och kolesterolsänkande behandling används i stor utsträckning i klinisk praxis för behandling av hjärt- och kärlsjukdomar . I de flesta av de kliniska studierna var dock den minskade risken för hjärt-kärlsjukdom inte högre än 30 %, vilket tyder på att det finns andra viktiga riskfaktorer som måste beaktas . Det finns starka bevis för att utvecklingen och utvecklingen av ateroskleros inte bara beror på mängden utan också på de specifika egenskaperna hos cirkulerande lipoproteiner.
Cirkulerande lipoproteinpartiklar varierar i storlek, densitet och lipid- och apolipoproteinsammansättning och kan delas in i flera klasser på grundval av fysikaliska och kemiska parametrar. Lipoprotein med låg densitet (LDL) är den viktigaste källan till aterosklerotisk lipidlagring, medan lipoprotein med hög densitet (HDL) inte är aterogent, och dess nivå korrelerar omvänt med den aterosklerotiska CVD-risken . Små täta LDL (sdLDL) är särskilt vanliga i serumet hos aterosklerospatienter och är mottagliga för kemiska modifieringar som ökar deras aterogenicitet . Analysen av LDL-profilen i plasma kan utföras genom ultracentrifugering eller gradientgelelektrofores som kan separera LDL-partiklarna utifrån deras densitet eller storlek. Andra metoder har använts för att bedöma LDL-partiklarnas storlek, laddning eller kemiska egenskaper och kommer att diskuteras senare i denna översikt. För närvarande är utvecklingen av billiga och tillförlitliga metoder för profilering av LDL för rutinmässig klinisk praxis fortfarande ett utmanande mål.
Antaliga kliniska studier har genomförts för att fastställa sambandet mellan sammansättningen av cirkulerande LDL-partiklar och risken för ateroskleros och utveckling av CVD. Enligt det nuvarande samförståndet definieras 2 huvudfenotyper, A och B, baserat på LDL-profilen i plasma, med en intermediär A/B-fenotyp som ligger däremellan . Fenotyp A kännetecknas av dominans av stora flytande LDL (lbLDL) och fenotyp B av dominans av sdLDL . Fenotyp B har rapporterats i ett antal sjukdomar, inklusive metabola störningar , fetma och typ 2-diabetes, och anses vara en riskfaktor för kranskärlssjukdom (CHD). Dessutom var denna fenotyp förknippad med förhöjd plasma triglyceridnivå (TG), sänkt HDL-kolesterol (HDL-C) och hög hepatisk lipasaktivitet . Dominansen av sdLDL accepteras för närvarande som en riskfaktor för CVD av National Cholesterol Education Program (NCEPIII) . Förutom densitet och storlek kan LDL-partiklar variera i kemisk sammansättning på grund av en rad modifieringar som de kan genomgå i människans blod. Bland dem har lipoprotein(a) (Lp(a)), som innehåller ytterligare en lipoproteinmolekyl som är kovalent bunden till apolipoprotein B, karakteriserats som ytterligare en kardiovaskulär riskfaktor . Detektion och mätning av modifierade LDL-partiklar är av särskilt intresse, eftersom dessa typer av LDL kan vara en bättre markör för ökad ateroskleros, även om deras innehåll i blodet kan vara knapphändigt jämfört med inhemskt LDL.
2. LDL-subklasser och metoder för identifiering av dem
LDL definieras i stort sett som en lipoproteinfraktion med en densitet som ligger mellan 1,006 och 1,063 g/ml, som kan isoleras med olika laboratoriemetoder. I detta intervall ingår även lipoprotein med intermediär densitet (IDL) och lipoprotein med mycket låg densitet (VLDL). Närmare bestämt är det känt att LDL har en densitet på 1,019-1,063 g/ml. Ultracentrifugering och gradientgelelektrofores (GGE) med deras modifieringar används ofta för LDL-analys. I de flesta studier som använder dessa metoder klassificeras LDL-partiklar i tre eller fyra underklasser, inklusive stora (LDL I), medelstora (LDL II), små (LDL III) och, i vissa studier, mycket små (LDL IV) LDL. LDL III och LDL IV (när de kan urskiljas) kallas sdLDL. Klassificeringen av LDL baserat på olika analysmetoder saknar dock enhetlighet, och man bör vara försiktig när man jämför resultaten av kliniska studier som använder olika metoder.
Historiskt sett var den första metoden som möjliggjorde separation av olika LDL-fraktioner analytisk ultracentrifugering . I denna metod separeras LDL-partiklar baserat på deras flotationshastighet (Sf). I studier, där tre LDL-subklasser definieras, har LDL I, II och III densiteter på 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml respektive 1,044-1,060 g/ml . I vissa studier separeras mycket små LDL IV-partiklar. Fenotypmönster A kännetecknas av dominans av LDL I och II och aterogent fenotypmönster B av dominans (>50 %) av LDL III och IV. Olika ultracentrifugeringsmetoder resulterar i små variationer i densiteten hos de separerade LDL. Exempelvis ger jodixanolgradienten lägre densitet av LDL-partiklar än den traditionella saltgradienten, eftersom partiklarna bibehåller sin naturliga hydrering .
En annan allmänt använd metod för analys av LDL-subfraktioner är GGE under icke denaturerande förhållanden. I denna metod separeras LDL-subklasser genom deras elektroforetiska rörlighet, som bestäms av lipoproteinets storlek och form . Studier som använder GGE-separation av LDL definierar fyra underklasser: LDL I (stora LDL, toppdiameter 26,0-28,5 nm), LDL II (medelstora LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A och B (små LDL, 24,2-25,5 nm) och LDL IV A och B (mycket små LDL, 22,0-24,1 nm) . Två fenotyper kan urskiljas baserat på LDL-partikeldiametern: >25,5 nm för fenotypmönster A (stora och medelstora LDL) och ≤25,5 nm för fenotypmönster B (små och mycket små LDL). Det finns en stark korrelation mellan storlek och densitet hos LDL-partiklar som analyseras genom ultracentrifugering respektive GGE; dessa parametrar är dock inte identiska. Vissa författare använde sig av rörgelelektrofores för analys av LDL-subfraktioner för att snabbt få kvantitativa resultat .
Nukleär magnetisk resonans (NMR) kan användas för att studera lipoproteinklasser i blodplasma, inklusive subklasser av LDL. Resultaten av partikelstorleksmätning med NMR skiljer sig dock avsevärt från GGE-data hos samma patienter och kan inte direkt jämföras. sdLDL bestäms med NMR som partiklar med storlekar från 18,0 till 20,5 nm .
Andra metoder för analys av LDL-fraktioner är bland annat högpresterande vätskekromatografi (HPLC) med gelfiltrations-kolonner , dynamisk ljusspridning , jonrörlighetsanalys och analys av homogena analyser . Den sistnämnda metoden är av särskilt intresse på grund av dess höga reproducerbarhet och lämplighet för storskalig klinisk prövning. Den homogena analysen för detektion av sdLDL-kolesterol beskrevs först av Hirano et al. Sedan dess har testet modifierats för att förenkla analysförfarandet. I den modifierade metoden separeras sdLDL (partikelstorlek 15,0-20,0 nm) från lbLDL med hjälp av tvättmedel och sfingomyelinasbehandling, och sdLDL-kolesterolkoncentrationen mäts. Metoden separerar sdLDL-fraktionen med en densitet på 1,044-1,063 g/ml med hjälp av standardutrustning för kliniska laboratorier . En jämförelse av några av de mest använda metoderna för analys av LDL-subklasser presenteras i tabell 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
När den kliniska och diagnostiska betydelsen av LDL-subklasserna blir uppenbar, blir standardiseringsproblemet framträdande. Olika metoder för analys av LDL-subklasser ger olika resultat, och betydande variationer är möjliga även inom en metod. Det är för närvarande svårt att avgöra vilken av de befintliga metoderna som kan rekommenderas som den mest exakta och samtidigt lämplig för klinisk användning. Dessutom finns det för närvarande inga uppgifter om hur jämförbara metoderna för analys av LDL-subfraktioner är när det gäller att förutsäga utfallet av CVD . Det behövs därför fler studier för att utveckla ett standardiserat analysförfarande.
3. LDL-subklassernas ursprung
Det exakta ursprunget för LDL-subklasserna har ännu inte klarlagts. Berneis et al. föreslog att det finns två vägar som är beroende av tillgången på hepatiska triglycerider (TG) . Två typer av prekursorlipoproteiner (Lp) utsöndras från levern och innehåller TG-rikt eller TG-fattigt apolipoprotein B (apoB). När tillgången på TG är låg utsöndras VLDL1 (TG-rika Lp) och IDL2 (TG-fattiga Lp). Om tillgången på TG är hög utsöndras större partiklar, t.ex. större VLDL1 (TG-rich Lp) och VLDL2 (TG-poor Lp). TG-fattig Lp är en prekursor för större LDL-subklasser (LDL I och LDL II), medan TG-rik Lp omvandlas till sdLDL-subklasser (LDL III och LDL IV) efter delipidering av lipoproteinlipas (LPL) och hepatisk lipas (HL). Kolesterylesteröverföringsprotein (CETP) kan överföra TG till sdLDL-partiklar som ytterligare delipideras av HL, vilket leder till att mindre partiklar bildas (figur 1) . Denna teori förespråkar en distinkt metabolisk väg för sdLDL från leverutsöndrade prekursorer och stöds av resultaten av en interventionsstudie på människor som visade en omvänd korrelation mellan LDL I och LDL III och mellan LDL II och LDL IV . Som en följd av den stegvisa modifieringen har sdLDL-partiklar ett förändrat kemiskt innehåll, med minskade mängder fosfolipider (mätt utifrån apolipoprotein B-innehållet) samt fritt kolesterol och kolesterolester, medan TG-innehållet förblir oförändrat .
Nyligen genomförda studier tyder på att sdLDL kan ha flera olika ursprung, åtminstone hos patienter med metaboliska sjukdomar. Resultaten av analysen av LDL-subfraktionen dag 0 till 7 efter aferes hos patienter med familjär hyperkolesterolemi visade att sdLDL-rebondynamiken bäst kunde förklaras av modellen, som kombinerar den direkta vägen och delipidering av lbLDL . Regleringen av sdLDL-produktionen är sannolikt beroende av den aktuella metaboliska statusen. Den reglerande roll som apoE- och apoC-III-lipoproteiner spelar i apoB-metabolismen undersöktes nyligen i ett arbete på friska personer och patienter med hypertriglyceridemi . När TG-nivåerna i plasma var normala utsöndrade levern främst apoE-innehållande TG-rika VLDL som snabbt avlägsnades från cirkulationen. Vid hypertriglyceridemi försköts dock balansen till apoC-III-innehållande TG-rika lipoproteiner som hade längre cirkulationstid och omvandlades till sdLDL. Clearance av apoE-innehållande lipoproteiner minskade också. Som ett resultat av den höga sdLDL-bildningshastigheten och den minskade clearingen ledde till utvecklingen av fenotypmönster B med förhöjda sdLDL-nivåer. Dessa observationer understryker vikten av att kontrollera hypertriglyceridemi för att minska risken för CVD. Ett stort antal studier har genomförts för att utvärdera effekterna av livsstilsförändringar och kostförändringar på TG- och sdLDL-produktion och har granskats på annat håll . Vissa kostkomponenter, t.ex. fleromättade omega-3-fettsyror, har visat sig ha gynnsamma effekter .
LDL-partiklar kan modifieras av CETP, som ansvarar för utbytet av TG och kolesterylester mellan LDL och VLDL och/eller HDL och HL. Detta leder till produktion av mindre sdLDL-partiklar. På motsvarande sätt kan hämning av CETP minska sdLDL-fraktionen hos individer med lågt HDL-C och hos friska premenopausala kvinnor .
Genetiska faktorer som påverkar sdLDL-produktionen har studerats i nyligen genomförda genome-wide association studies (GWAS). Man fann att en enkel nukleotidpolymorfism (SNP) i promotorregionen för sortilin, en sorteringsreceptor som är involverad i den hepatiska frisättningen av VLDL, resulterar i förändringar i den hepatiska sortilinsyntesen och har en inverkan på lipoproteinprofilen. Den mycket lilla LDL-fraktionen ökade med 20 % hos homozygoter med major allel jämfört med homozygoter med minor allel . Andra SNP som är förknippade med förändrad lipoproteinmetabolism har rapporterats i olika loci, bland annat CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 och PCSK7 . Därför är sdLDL-metabolismen beroende av genetiska faktorer som kan beaktas vid utvecklingen av nya terapeutiska strategier.
4. Aterogena modifieringar av sdLDL
Cirkulationstiden för sdLDL är längre än för stora LDL-partiklar som rensas från blodet genom interaktion med LDL-receptorn . Lipidfångst och ackumulering av skumceller i artärväggen är de viktigaste processerna som leder till utveckling och tillväxt av det aterosklerotiska placket. LDL-partiklar är den huvudsakliga källan till kolesterol som lagras i placken och deras aterogena egenskaper har studerats ingående. Det har visats att nativt LDL inte orsakar lipidackumulering i odlade celler, medan modifierade partiklar, t.ex. oxiderat, desialylerat, glykerat och elektronegativt LDL, är mycket aterogena . Modifierade former av LDL har också proinflammatoriska egenskaper och är benägna att aggregera och bilda komplex som ytterligare ökar deras aterogenicitet.
Oxidation i blodplasma är en av de första aterogena modifieringar av LDL-partiklar som har föreslagits . Oxidation resulterar i generering av oxidationsspecifika epitoper på LDL-partiklarna som inducerar immunsvar och inflammation. Oxiderat LDL känns igen av ett antal receptorer, däribland CD36 och TLR-4 . Ökad känslighet hos sdLDL för oxidation kan förklaras av dess lipidsammansättning . Dessutom innehåller sdLDL-partiklar mindre antioxidativa vitaminer och är därför mer mottagliga för oxidation än större former av lipoproteiner .
Anrikning av lipoproteinassocierat fosfolipas A2 (Lp-PLA2) i LDL-partiklar är känd för att vara förknippad med hjärt- och kärlsjukdomar. Höga PLA2-halter har beskrivits i elektronegativt LDL och även i avancerade aterosklerotiska plack. Inne i lipoproteinpartikeln klyver detta enzym oxiderade fosfolipider, vilket frigör proinflammatoriska produkter och ytterligare ökar dess aterogenicitet .
En annan aterogen modifiering av LDL är desialylering, som utförs i blodplasma av trans-sialidas som spelar en viktig roll i metabolismen av glykokonjugater . Trans-sialidas överför sialinsyradelen från LDL-partikeln till olika acceptorer som plasmaproteiner, neutrala sfingolipider eller gangliosider. Det har visats att inkubation av renat LDL med blodplasma i flera timmar leder till en gradvis desialylering av partiklarna . sdLDL har ett minskat innehåll av sialinsyra jämfört med lbLDL hos personer med fenotypmönster B . Desialylering ökar tydligen sdLDL-partiklarnas affinitet till proteoglykaner i artärväggen. Som ett resultat av detta har desialylerade sdLDL en längre uppehållstid i det subendoteliska utrymmet, där de kan bidra till lipidlagring och utveckling av aterosklerosplack.
ApoB-lipoprotein har visat sig vara företrädesvis glykerat i sdLDL-partiklar jämfört med lbLDL både in vitro och in vivo , och nivån av glykerat apoB korrelerade omvänt med partikelstorlek mätt med NMR .
Ursaken till de förhöjda nivåerna av elektronegativt LDL (LDL(-)) i plasma hos aterosklerotiska patienter är inte helt klarlagd. Flera mekanismer har föreslagits, bland annat oxidation, modifiering av proteinkomponenten och bindning till proteoglykaner . Förhållandet mellan LDL(-) och sdLDL har varit föremål för flera studier. Det har visats att LDL(-) från plasma från friska individer dominerade i den täta subfraktionen, medan merparten av LDL(-) från patienter med hyperkolesterolemi återfanns i de lätta LDL-fraktionerna . LDL(-) ökade i plasma hos patienter med hög risk för kranskärlssjukdom . I en annan studie beskrevs en bimodal fördelning, med LDL(-) i både täta och lätta LDL-fraktioner . Det har dock visats att ökningen av LDL(-)-produktionen var nära relaterad till ökningen av nivåerna av oxiderat LDL och sdLDL .
Ansträngningar gjordes för att påvisa naturligt förekommande modifierade LDL-former i mänsklig plasma. Förhöjda nivåer av Lp(a) kunde selektivt påvisas med hjälp av immunoassays som utvecklats och optimerats för detta ändamål . Även om oxiderat LDL inte enkelt kunde isoleras har andra typer av modifierat LDL renats, t.ex. desialylerat LDL och LDL(-). De förstnämnda kan analyseras i humant serum med hjälp av en lektin-sorbentanalys och de sistnämnda med metoder som är känsliga för partiklarnas elektriska laddning, t.ex. jonbyteskromatografi och kapillär isotachophores . Sialinsyrainnehållet i isolerade LDL(-)-partiklar var 1,7 gånger och 3 gånger lägre hos friska personer respektive aterosklerospatienter jämfört med inhemskt LDL . Å andra sidan var desialylerat LDL berikat i LDL(-) . Dessa observationer tyder på att desialylerade och elektronegativa LDL-subfraktioner kan vara liknande eller till och med identiska (tabell 2). Dessutom är både desialylerade och LDL(-)-partiklar känsliga för oxidation och innehåller mindre antioxidativa vitaminer än inhemskt LDL. Det är därför troligt att LDL genomgår flera modifieringar i blodomloppet, med början i desialylering och förvärv av den negativa laddningen följt av oxidation och bildande av starkt aterogena och proinflammatoriska komplex.
|
||||||
| Jämfört med nativt (icke-modifierat) LDL. | ||||||
5. sdLDL och aterosklerotisk CVD-risk
Den ökade aterogeniteten hos sdLDL är kopplad till dessa partiklars specifika biokemiska och biofysiska egenskaper. Partiklarnas ringa storlek gynnar deras penetrering i artärväggen där de tjänar som kolesterolkälla och lipidinlagring. Längre cirkulationstid ökar sannolikheten för atherogena förändringar av sdDLDL i blodplasman. Den specifika rollen för sdLDL, patogenesen för ateroskleros och andra sjukdomar har varit föremål för många studier.
Det är väldokumenterat att dominans av sdLDL (fenotypmönster B) och förhöjt sdLDL-C är förknippade med risk för hjärt- och kärlsjukdomar . En nyligen genomförd studie visade att sdLDL-C-koncentrationer var en bättre markör för bedömning av kranskärlssjukdom (CHD) än totalt LDL-C . I en annan studie visade sig förhöjda sdLDL-C-koncentrationer, men inte totala sdLDL-partikelkoncentrationer, vara en viktig markör för risken för hjärt-kärlsjukdom hos icke-diabetiker. I denna studie mättes sdLDL-partikelfraktionen med NMR och sdLDL-C analyserades med hjälp av en automatiserad analys hos ett stort antal patienter . En mindre prospektiv studie som genomfördes på typ 2-diabetiker och prediabetiska patienter visade att sdLDL-andel (mätt med GGE) var förutsägande för ökningen av intima mediatjocklek (IMT) och insulinresistens . Ökad sdLDL-nivå tillsammans med CA-IMT är förknippade med traditionella riskfaktorer för CVD. Shen et al. föreslår att SdLDL-C är en bättre lipidvariabel än andra standardparametrar vid bedömning av risken för CVD med hjälp av CA-IMT, även efter justering för traditionella CVD-riskfaktorer som högre ålder, manligt kön, rökning och familjehistoria av CVD . Slutligen har sambandet mellan sdLDL-C och CHD tydligt påvisats i en stor prospektiv studie som genomfördes på 11 419 personer med hjälp av den homogena analysen för sdLDL-bedömning . sdLDL-C förutspådde CHD-risken även hos patienter som ansågs ha en låg kardiovaskulär risk på grundval av deras LDL-C-värden, vilket därför ger ett ytterligare värde för bedömningen av CVD-risken.
Sammanhanget mellan sdLDL-C och perifer artärsjukdom har också undersökts nyligen. Förhöjda sdLDL-halter registrerades hos patienter med sämre tidigt resultat (förbättrad gångsträcka och utan restenos) efter ballongangioplastik .
Förhöjda sdLDL-nivåer rapporterades i många tillstånd som är kopplade till ateroskleros, t.ex. dyslipidemi, diabetes och metabola syndromet (MetS), samt i ett antal andra sjukdomar . I MetS hade de förhöjda sdLDL-nivåerna ett oberoende prediktivt värde för framtida kardiovaskulära händelser . Det är värt att notera att sdLDL-C/LDL-C-förhållandet korrelerade bättre med olika parametrar i samband med MetS och föreslogs vara en mer användbar klinisk indikator än absoluta sdLDL-C- och LDL-C-nivåer . Intressant nog var sdLDL-fraktionen signifikant ökad vid kronisk njursjukdom (CKD), och dess mätning skulle kunna användas för riskbedömning av CVD hos patienter med CKD .
6. Effekter av statiner och andra terapier på sdLDL
Då de ackumulerande bevisen pekar på sdLDL:s viktiga roll i utvecklingen av ateroskleros och CVD, fokuserar många studier på att förbättra lipidprofilen. Dominansen av sdLDL är förknippad med förhöjda TG- och minskade HDL-nivåer . Målen för den korrigerande behandlingen är därför att sänka andelen sdLDL-C och/eller höja HDL-C-halten. Statiner används i stor utsträckning i klinisk praxis som lipidsänkande medel för behandling av dyslipidemi vid ateroskleros och relaterade sjukdomar. Trots den stora mängd information som hittills finns tillgänglig är det ännu inte klart om statiner är effektiva för specifik sänkning av sdLDL-C. Resultaten av kliniska studier är ibland motsägelsefulla i detta avseende . I vissa studier misslyckades statiner med att minska sdLDL-delen eftersom större LDL-fraktioner också minskade och förhållandet mellan sdLDL-C och lbLDL-C var oförändrat . Därför bör resultatet av statinbehandlingen utvärderas utifrån de absoluta förändringarna av sdLDL-koncentrationerna och inte utifrån deras relativa innehåll eller storleksfördelning. Bristande standardisering av LDL-fraktioneringsmetoderna och varierande kliniska egenskaper hindrar en objektiv jämförelse av resultaten av kliniska studier. Fler interventionsstudier är nödvändiga för att dra slutsatsen om effekten av statinbehandling på sdLDL-C-andel och dess förhållande till CVD-riskreducering .
Avseutom statiner hade andra hypolipidemiska medel, såsom ezetimib och fibrater, en gynnsam effekt av LDL-subfraktioner . Ezetimib minskade de stora och medelstora LDL-partiklarna och, i mindre utsträckning, sdLDL-partiklarna . Fibrater och niacin minskade sdLDL-nivåerna och försköt fördelningen av LDL-partikelstorlek mot lbLDL. Gemfibrozil sänkte sdLDL-fraktionen särskilt hos personer med fenotypmönster B . Fenofibrat förbättrade TG- och HDL-C-nivåerna effektivare än statiner, och en kombinationsbehandling med fenofibrat och statiner förbättrade lipidprofilen mer kraftfullt än något av läkemedlen i monoterapi. Även om pilotstudierna på patienter med typ 2-diabetes inte lyckades bevisa fenofibrats effektivitet när det gäller att minska risken för CHD, visade de på dess gynnsamma effekter på ett antal vaskulära resultat, t.ex. retinopati . Hos patienter med fetma kan sdLDL-nivåerna korrigeras med läkemedel mot fetma, t.ex. orlistat och kalorirestriktion och livsstilsförändringar .
7. Slutsats
Resultaten av de senaste studierna visar att LDL-fraktionerna har olika aterogenicitet, där sdLDL är mer aterogena än större LDL-subfraktioner. sdLDL kännetecknas av den ökade förmågan att penetrera artärväggen som gör den till en potent kolesterolkälla för utvecklingen av aterosklerotiska plack. Viktigt är att längre cirkulationstider för sdLDL resulterar i flera atherogena modifieringar av sdLDL-partiklar i plasma, vilket ytterligare ökar dess atherogenicitet. Studier av sdLDL:s roll i utvecklingen av ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom hindras av betydande variationer i de resultat av LDL-fraktionering som erhålls med olika metoder. Det finns ett stort behov av att utveckla en billig, snabb och tillförlitlig metod för kvantitativ analys av sdDL-subfraktionering, och betydande framsteg har gjorts i den riktningen efter utvecklingen av homogena testmetoder. Statiner och andra lipidsänkande läkemedel rapporterades ha positiva effekter på korrigering av LDL-profilen, men det krävs fler studier för att kunna dra tydliga riktlinjer för sdLDL-sänkning i samband med förebyggande och behandling av hjärt- och kärlsjukdomar. Även om många frågor om effektiviteten av sdLDL-sänkning vid hantering av CVD-risk förblir öppna, finns det ackumulerande bevis för att sdLDL-C-kvoten är en viktig markör för CVD-prediktion vid många tillstånd som är associerade med dyslipidemi.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av den ryska stiftelsen för grundläggande forskning (Grant # 15-04-09279).