Smithsburg, MD grundades 1813 av Christopher ”Stuffle” Smith. Smith köpte en tomt som tidigare var känd som ”part of Shadrack’s Lot”. Samhällets utveckling påverkades direkt av faktorer som migrationsvägar, järnvägens ankomst och framsteg inom jordbrukstekniken. År 1923 hade en stor del av den befintliga byn byggts upp. Smithsburg blev inkorporerat 1846.
Smithsburg fungerade som sjukhusstad under det amerikanska inbördeskriget 1862 och behandlade sårade soldater från de närliggande striderna vid South Mountain och Antietam. Den 5 juli 1863 utväxlade den konfedererade generalen James Stuart och unionsgeneralen Kilpatrick artilleribeskjutning över Smithsburg. En kanonkula från denna utväxling kan hittas fast i väggen på en byggnad på Water Street. Kilpatrick fortsatte framryckningen till Boonsboro, Maryland efter striden den 6 juli. area.
En incident med slavar i maj 1845 visade sig vara ytterst våldsam för människorna i Smithsburg. Tolv förrymda slavar från Leesburg i Virginia hade sökt sig till friheten i norr när en man som betraktade sig själv som en professionell slavfångare, som bara hade antagit att gruppen var förrymda, lade märke till sällskapet som tog sig förbi hans hem klockan tre på morgonen. Han kallade på stadens konstapel och sex andra män för att gripa de förrymda och den förmodade ledaren utropade: ”Nu, pojkar, kämpa, för guds skull!”. Beväpnade med pistoler och tomahawks hade Virginias rymlingar övertaget eftersom männen på landsbygden i Smithsburg bara hade klubbor och pinnar som skydd. En skärmytsling ägde rum som hade skadat några av Smithsburgs män svårt: ”Konstapel Flora slogs ner två gånger, Price fick sin arm nästan avhuggen och benet brutet, av ett slag från en tomahawk, han fick också en pistol knäppt i ansiktet, som tyvärr inte gick av … Shank föll flera gånger till marken och hela sällskapet blev mer eller mindre skadat”. Trots deras ansträngningar tillfångatogs endast fyra slavar – två av Smithsburgs trupp och ytterligare två i en angränsande stad, Leitersburg – men huvuddelen av de förrymda lyckades förmodligen med sin djärva flykt till Pennsylvania.
Under Gettysburg-kampanjen, på eftermiddagen den 5 juli 1863, försvarade det federala kavalleriet Smithsburg mot ett anfall som leddes av general J.E.B. Stuart och konfedererat kavalleri under deras reträtt från slaget vid Gettysburg.
President Lyndon Johnson, hans fru Lady Bird Johnson och deras dotter Lynda Bird Johnson besökte St Ann’s Episcopal Church i Smithsburg på påskdagen den 26 mars 1967. Under sin mandatperiod besökte president Johnson Smithsburg många gånger på grund av dess närhet till Camp David. År 1963 var president och First Lady Johnson på väg från Camp David till en kyrka i Hagerstown, Maryland. Längs deras väg fanns en skrothög känd som ”Elwoods Auto Exchange” som första damen tyckte ”förstörde det vackra landskapet”. Hon bad chauffören att köra in limousinen på vägkanten. Hon marscherade sedan uppför grusvägen till huvudkontoret och fortsatte med att ge Elwoods Grimm ”ett stycke av sitt sinne angående skrotupplagets oskönhet”. Två år efter denna händelse antogs Highway Beautification Act av kongressen. Auto Exchange är fortfarande i drift och är nu dold av en rad tallar som blockerar sikten från huvudvägen. Även om det inte finns någon dokumentation av Lady Birds utspel finns det flera dokument tillgängliga genom Lyndon Baines Johnson Library and Museum som visar hennes erkännanden av Auto Exchange’s oskönhet.