Introduktion
I västvärlden är cirka 15 % av paren i reproduktiv ålder infertila enligt definitionen av oförmåga att bli gravida efter ett års oskyddat samlag. En manlig faktor är ansvarig, ensam eller i kombination med kvinnliga faktorer, i ungefär hälften av fallen.
Manlig infertilitet utgör ett av de tydligaste exemplen på en komplex fenotyp med en betydande genetisk grund. Flera riskfaktorer och orsaker kan påverka den manliga fertiliteten, bland annat livsstil, diabetes, fetma, hormonsjukdomar, testikeltrauma, kryptorkism, varicocele, genitourinära infektioner, ejakulatoriska störningar och kemo-/radio- eller kirurgiska terapier.
Identifierbara genetiska avvikelser bidrar till 15-20 % av de allvarligaste formerna av manlig infertilitet (azoospermi) medan majoriteten (30-60 %) av infertila män inte får någon tydlig diagnos; därför rapporteras de som idiopatiska med en stark misstanke om genetiska underliggande faktorer. Detta är särskilt tydligt i fall av infertilitet eller upprepad misslyckad assisterad reproduktion med normala spermaparametrar.
Av de kända genetiska orsakerna till manlig infertilitet finns kromosomavvikelser (identifierbara genom karyotypanalys), Y-mikrodeletioner (identifierbara genom molekylära tekniker, särskilt PCR) och X- och autosomala genmutationer (identifierbara genom molekylärdiagnostiska tekniker) som på olika nivåer påverkar många fysiologiska processer som är involverade i den manliga reproduktionen, såsom hormonell homeostas, spermatogenes och spermiekvalitet. Genetiska associationsstudier, screening av genmutationer, djurmodeller och grundforskning under de senaste åren har tydligt visat att det finns en hög prevalens av genetiska orsaker till spermatogen nedsättning och manlig infertilitet. De har också gett intressanta resultat om nya möjliga genetiska faktorer som är involverade i manlig fertilitet och som prognostiska markörer för befruktningspotentialen hos mänskliga spermatozoer. Omläggningar, dvs. variationer i antalet kopior (CNV) i de sexuella kromosomerna (som kan identifieras med hjälp av specifik array CGH eller array SNP), har förknippats med en ökad risk för spermatogen nedsättning. Nyligen har även epigenetiska mekanismer beaktats.
Studier om genetik för manlig infertilitet är i sig svåra och komplicerade eftersom detta tillstånd är heterogent, det har flera orsaker, det kan klassificeras på olika sätt (kliniskt, spermaanalys, faderskap) och det är ett resultat av intrikata gen-miljöinteraktioner som är svåra att fastställa .
Och även om ett relativt litet antal genetiska tester finns tillgängliga i klinisk praxis och för närvarande rekommenderas i den diagnostiska bearbetningen av infertila män , kommer den nya utvecklingen på detta område troligen inom en nära framtid att föreslå en möjlig översättning av nya genetiska markörer till klinisk praxis. Kliniker bör därför vara medvetna om deras betydelse och förmodade roll för att uppnå en mer exakt diagnos av distinkta spermatogena förändringar, spermafel och prognostisk information. Genetiska tester bör rutinmässigt ingå i den diagnostiska utredningen av infertila män. Olika riktlinjer har föreslagits för att korrekt använda dessa tester innan man går in i ett program för assisterad befruktning, bland annat genom att välja testerna på grundval av den inledande kliniska utvärderingen, personlig och familjehistoria, fysisk undersökning, sperma- och hormonella data samt ultraljudsanalys av det manliga reproduktionsorganet .
Dessa tester möjliggör lämplig hjälp för infertila par, eftersom de utforskar orsaken till infertiliteten och bedömer parets risk för att överföra sina genetiska egenskaper . Om det naturliga urvalet förhindrar överföring av mutationer som orsakar infertilitet, är det också sant att denna skyddsmekanism kan övervinnas med hjälp av tekniker för assisterad reproduktion. Följaktligen är identifiering av genetiska faktorer för manlig infertilitet viktig för att på lämpligt sätt hjälpa infertila par.
Cytogenetisk testning (karyotyp) och analys av mikrodeletion av Y-kromosomen rekommenderas under den diagnostiska bearbetningen av patienter med ickeobstruktiv azoospermi och allvarlig oligozoospermi på grund av testikelsvikt, medan analys av cystisk fibrosis genen CFTR rekommenderas i fall av obstruktiv azoospermi . I vissa fall är det lämpligt att analysera andra gener, t.ex. androgenreceptorn (AR), gener som är ansvariga för hypogonadotropisk hypogonadism (HH), gener som är involverade i testikelnedgång och kryptorkism (INSL3, RXFP2) eller gener som är ansvariga för fullständig astenozoospermi eller globozoospermi.
Nedan följer en mer omfattande illustration av de genetiska orsakerna till manlig infertilitet för en bättre förståelse av de föreslagna genetiska testerna.