Tillvägagångssätt vid lymfocytos

Ansats vid lymfocytos

Vad varje läkare behöver veta om lymfocytos:

Lymfocyter är vita blodkroppar som i första hand fungerar som kroppens adaptiva immunsystem och ger humoral eller cellmedierad immunitet mot en rad olika bakteriella, virala eller andra patogener. De består huvudsakligen av T-, B- och naturliga mördarceller (NK), och kroppen upprätthåller vanligtvis det absoluta lymfocytantalet (ALC) i ett intervall på mindre än 4 000 lymfocyter per uL. En ökning av lymfocytantalet över denna nivå beror oftast på en reaktiv lymfocytos, kroppens normala reaktion på en akut infektion eller ett inflammatoriskt tillstånd.

Mekanismerna som leder till ett ökat antal cirkulerande lymfocyter är bland annat ökad produktion av lymfocyter, frisättning av redan bildade lymfocyter i blodet eller minskad clearance av lymfocyter från blodet. En mindre vanlig etiologi till ett förhöjt lymfocytantal är malign lymfocytos, där lymfocytantalet blir förhöjt på grund av antingen en akut eller kronisk lymfoproliferativ sjukdom.

Ett förhöjt lymfocytantal i sig självt är osannolikt att orsaka skada. Därför är det viktigt att ta sig tid att identifiera den bakomliggande orsaken, eftersom behandlingen kommer att skilja sig avsevärt mellan reaktiva och maligna orsaker. Till exempel kräver reaktiv lymfocytos på grund av en virusinfektion, som vid infektiös mononukleos, ingen särskild behandling utöver stödjande vård. Akut lymfoblastisk leukemi (ALL) kan däremot uppvisa ett förhöjt antal lymfoblaster som lätt kan misstas för en lymfocytos. Det är viktigt att känna igen ett förhöjt antal vita blodkroppar som beror på ALL, eftersom denna sjukdom kräver snabb behandling med intensiv kemoterapi.

Andra orsaker till malign lymfocytos, t.ex. kronisk lymfatisk leukemi (CLL), uppvisar ett brett spektrum av kliniskt beteende och kan kräva eller inte kräva snabb behandling beroende på en rad olika kliniska och laboratoriefaktorer. Oftast kräver dock inte kroniska lymfoproliferativa sjukdomar någon akut behandling.

Vilka egenskaper i presentationen kommer att vägleda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:

Även med kraftigt förhöjda lymfocytantal är det ovanligt att patienterna utvecklar leukostas eller andra tecken och symtom som är direkt hänförbara till lymfocytos. Tecken och symtom som beror på det tillstånd som är ansvarigt för det förhöjda lymfocytantalet kan dock vara viktiga ledtrådar för att hjälpa till att identifiera den underliggande etiologin. En ung patient med lymfocytos i samband med feber, faryngit, trötthet och splenomegali skulle till exempel ge anledning till oro för infektiös mononukleos. Däremot skulle en äldre patient med lymfocytos i samband med lymfadenopati, anemi och trombocytopeni väcka misstanke om KLL.

Det tidsmässiga förloppet av lymfocytos kan vara en viktig diskriminerande faktor mellan olika etiologier. I allmänhet kommer lymfocytos på grund av en infektiös etiologi, t.ex. mononukleos, att öka snabbt och nå sin topp under den andra eller tredje sjukdomsveckan. Även om den kan kvarstå i upp till två månader är reaktiv lymfocytos i allmänhet självbegränsande. Malign lymfocytos kan utvecklas akut eller mer gradvis, och även om den kan öka och minska tenderar den inte att försvinna utan specifik behandling. Förändringshastigheten för lymfocytantalet kan påverka behandlingsbesluten. Till exempel är en lymfocytfördubblingstid på mindre än 6 månader ett viktigt övervägande vid beslut om när behandling av KLL ska inledas.

Lymfocytmorfologi, som utvärderas på det perifera blodutstryket, kan också vara en viktig ledtråd när det gäller den möjliga orsaken till lymfocytosen. Till exempel ses ofta atypiska lymfocyter med generös cytoplasma och excentriska kärnor vid infektiös mononukleos. Små, mogna lymfocyter med sparsam cytoplasma tillsammans med skadade lymfocyter (”smudge cells”) ses vid CLL. Ett förhöjt antal vita blodkroppar på grund av ALL kan uppvisa heterogenitet i storleken på de maligna cellerna, där mindre celler lätt misstas för lymfocyter. Närvaron av stora lymfoblaster med framträdande nukleoler och blekblå cytoplasma tyder på ALL och inte äkta lymfocytos.

Vilka laboratorieundersökningar bör du beställa för att hjälpa till att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

En komplett blodräkning med manuell differential bör beställas för att noggrant kvantifiera den totala mängden vita blodkroppar (WBC) och det absoluta lymfocytantalet (ALC). ALC beräknas genom att multiplicera de totala WBC med andelen lymfocyter och dividera med 100 (ALC = WBC x ). Hos patienter hos vilka en reaktiv lymfocytos misstänks bör en grundlig infektionsutredning utföras. Detta kan omfatta heterofil antikroppstest (eller monospot-test), testning av virala direkta fluorescerande antikroppar för influensa, RSV (respiratoriskt syncytialvirus) och andra vanliga virus, hiv-testning samt blod- och halsodlingar.

I immunsupprimerade patienter kan perifert blod skickas för virala PCR-tester (polymeraskedjereaktion) för att utesluta EBV (Epstein-Barr-virus), CMV (cytomegalovirus), HSV (herpes simplex-virus), HHV (humant herpesvirus)-8 och adenovirus. Om denna undersökning är negativ, eller om man misstänker en malign etiologi, bör flödescytometri av perifert blod utföras för att utesluta en lymfoproliferativ sjukdom. Generellt sett är flödescytometri definitivt för påvisande av blaster eller B-cellsjukdomar, även om det bör noteras att T-cellsjukdomar ibland kan vara svåra att karakterisera med flödescytometri. Om diagnosen fortfarande är tveksam kan det vara till hjälp att bestämma lymfocyternas klonalitet. Till exempel kan identifiering av klonala omarrangemang av immunglobulingenerna, som ses i B-cellsleukemier/lymfom, eller klonala T-cellsreceptoromarrangemang i T-cellsleukemier/lymfom bidra till att befästa diagnosen.

Serumfria ljuskedjor, om de är förhöjda och snedfördelade mot kappa eller lambda, kan också ge belägg för lymfocyternas klonalitet. Dessutom kan FISH (florescent in-situ hybridisering) cytogenetik utföras på det perifera blodet för att utvärdera om det finns markörer som är typiska för en lymfoproliferativ sjukdom. Exempelvis kan ett fall med flödescytometriresultat som är atypiska men förenliga med CLL visa del 13q14, vilket ytterligare skulle stödja CLL-diagnosen. Om ovanstående undersökningar inte är entydiga kan en benmärgsaspirat och en kärnbiopsi vara indicerade för att mer definitivt utesluta en malign etiologi till lymfocytosen.

Vilka tillstånd kan ligga till grund för lymfocytos:

Reaktiv lymfocytos

• Infektiös

– Infektiös mononukleos (oftast på grund av EBV, mer sällan CMV, primär hiv-1-infektion, adenovirus eller HHV-6).

– Infektiös lymfocytos (vanligen hos barn, kan vara extrem, med WBC-antal ibland större än 100 000, tros bero på enterovirus, även förknippad med mild eosinofili).

– Andra virussjukdomar (mässling, påssjuka, röda hund, hepatit, influensa, varicella, HTLV-1 ).

– Bakterieinfektioner (väl beskrivna med Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberkulos).

– Parasitsjukdomar (babesios orsakar vanligen atypiska lymfocyter med normalt antal WBC, toxoplasmos kan orsaka atypiska lymfocyter med förhöjt antal lymfocyter).

• Non-infektiösa

– Stressinducerad lymfocytos (ses vid trauma, där den kan ge en dålig prognos, ses även efter kramper, hjärtstopp, sickle-kris).

– Persisterande polyklonala B-cellslymfocytos (i allmänhet medelålders kvinnliga rökare, associerad med HLA-DR7).

– Överkänslighetsreaktioner (t.ex. läkemedelsrelaterade som med fenytoin, serumsjuka).

– Kronisk NK-celllymfocytos (kan vara förknippad med anemi och neutropeni).

– Postsplenectomi (morfologin tenderar att vara stora granulära lymfocyter, kvarstår vanligen i flera år).

– Övrigt (inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulit, tyreotoxikos, Addisons sjukdom).

Maligna lymfocyter

• Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)

– Den vanligaste leukemin bland vuxna i västländerna, Det absoluta antalet B-celler måste vara större än 5 000 per uL och har vanligtvis en fenotyp som är positiv för CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) och antingen kappa eller lambda (dim).

• Prolymphocytisk leukemi (PLL)

– Kan härröra från B- eller T-celler. B-PLL kan utvecklas från CLL eller uppkomma de novo. T-PLL har en särskilt dålig prognos.

• Monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)

– Ett premalignt tillstånd med en fenotyp som är identisk med CLL och liknande kromosomavvikelser, men med mindre än 5 000 B-celler per uL. Ungefär 1 % av patienterna per år utvecklar progression till CLL som kräver behandling.

• Lymphoproliferativ sjukdom med stora granulära lymfocyter (LGL)

– Varierat kliniskt beteende, vanligtvis indolent men kan utveckla andra cytopenier och systemiska symptom.

• Mycosis fungoides

– Sezarys syndrom, lymfocyter har vanligtvis ”cerebriform” kärna.

• Mjölkcellsleukemi

– Karakteristiska hårliknande projektioner, positiva för CD25, CD11c, CD103.

• Non-Hodgkin lymfom (NHL)med inblandning i märgen

– Leukemisk fas ses vanligare vid follikulärt lymfom, mantelcellslymfom, marginalzonslymfom och Burkitt-lymfom, men kan förekomma vid nästan alla NHL-subtyper.

När man behöver mer aggressiva tester:

Alla patienter som presenterar lymfocytos bör få en aggressiv utredning för att utesluta en malign etiologi. Patienter som bör generera särskild oro är bland annat de med ett markant förhöjt lymfocytantal (till exempel över 20 000 per uL), de med lymfocyter med malignt utseende och/eller persisterande lymfocytos i mer än tre veckor.

Om den initiala utredningen inte avslöjar en reaktiv orsak, eller om en malign etiologi är starkt misstänkt, bör följande ytterligare tester genomföras:

• Flödescytometri av perifert blod

• Cytogenetik av perifert blod

– Med interfas FISH för vanliga cytogenetiska avvikelser, inklusive del 17p, del 11q, del 13q14 och trisomi 12 som ses i KLL, och t som ses i mantelcells NHL).

• Immunoglobulin- eller T-cellreceptor-genrearrangemangsstudier

• Benskärlsbiopsi och aspirat

• Lymfkörtelbiopsi kan också vara indicerat i utvalda fall

Vilka avbildningsstudier (i förekommande fall) kommer att vara till hjälp?

Bilddiagnostik krävs sällan vid utvärdering och behandling av lymfocytos. Undantag omfattar patienter vars lymfocytos troligen beror på non-Hodgkin lymfom, patienter med palpabel lymfadenopati, patienter med KLL och ogynnsamma cytogenetiska avvikelser som del 17p eller del 11q som kan ha skrymmande intraabdominell lymfadenopati som inte uppskattas vid fysisk undersökning, och patienter med misstanke om T-ALL, för att utesluta förekomsten av en mediastinal massa.

Vilka behandlingar bör du inleda omedelbart och under vilka omständigheter – även om grundorsaken är oidentifierad?

Det är ovanligt att omedelbar behandling krävs, och man bör ta sig tid att fastställa en definitiv diagnos innan man inleder behandling. Ett undantag är patienter med aggressiva lymfom med cirkulerande sjukdom, t.ex. Burkitt-lymfom, som kan genomgå spontant tumörlysesyndrom. Hos patienter med dessa metaboliska störningar är aggressiv elektrolythantering, tidig administrering av intravenös vätska, allopurinol och, vid behov, rasburikas, alla viktiga interventioner för att stabilisera patienten medan de bearbetas.

Vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?

N/A

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

Prognosen för patienter med lymfocytos beror på tillståndets etiologi, och diskussioner om prognos med patienten och familjen bör skjutas upp tills en definitiv diagnos är fastställd.

”Vad händer om”-scenarier.

Om en identifierbar orsak till reaktiv lymfocytos, t.ex. infektiös mononukleos, hittas, är det lämpligt att ge stödjande vård med observation. Om lymfocytosen emellertid skulle kvarstå långsiktigt (t.ex. mer än 2 månader) måste en ny bedömning göras, med en låg tröskel för fortsatta studier för att utesluta en underliggande malign lymfocytos.

Om lymfocytosen konstateras vara intermittent bör den inte ignoreras, och ytterligare utvärdering kan vara nödvändig. Till exempel kan patienter med CLL i tidigt stadium eller indolent NHL ha gränsförhöjningar av lymfocytantalet som växer och avtar, och även om dessa patienter kanske inte kräver omedelbar behandling bör övervakning och definitiv diagnostisk utvärdering utföras.

Patofysiologi

Patofysiologin för lymfocytos varierar stort och beror på den underliggande etiologin som driver tillståndet, vilket beskrivs mer i detalj i ämnena som täcker dessa tillstånd. Vid både reaktiv och malign lymfocytos kan de mekanismer som leder till ett ökat antal cirkulerande lymfocyter innefatta ökad produktion av lymfocyter, frisättning av redan bildade lymfocyter i blodet eller minskad clearance av lymfocyter av det retikulo-endoteliala systemet.

Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera lymfocytos

N/A

Vilka andra laboratorieundersökningar kan beställas?

N/A

Vad finns det för bevis?

Deardon, C. ”B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Översikt över PLL med fokus på monoklonala antikroppsterapier.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. ”Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. 1645-1666. (Genomgång av aktuella patologiska och molekylära klassificeringar av ALL och bred diskussion om behandlingsmetoder med hjälp av kemoterapi och riktade medel.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. ”Infektiös mononukleos”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Praktisk vägledning för utvärdering och behandling av infektiös mononukleos.)

Macintyre, EA, Linch, DC. ”Lymfocytos: är det leukemi och när man ska behandla”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. ”Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. (Rapport om användning av immunfenotypning för att skilja reaktiv från malign lymfocytos.)

Strati, P, Shanafelt, TD. ”Monoklonal B-cellslymfocytos och tidig kronisk lymfatisk leukemi: diagnos, naturalhistoria och riskstratifiering”. Blood. vol. 126. 2015. 454-62. (Omfattande översikt över biologi och klinisk hantering av MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. ”The circulating ”atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Klassisk patologisk karakterisering av atypiska lymfocyter.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. ”Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. 77-91. (Karakterisering av den lymfocytos som induceras av akut stress.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. ”Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Nyttig översikt över CLL-biologi och behandling.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. ”Mature T cell leukemias: Molekylära och kliniska aspekter”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Grundlig beskrivning av biologin hos LGL och relaterade sjukdomar.)