Vad är ACE2-receptorn, hur är den kopplad till coronavirus och varför kan den vara viktig för att behandla COVID-19? Experterna förklarar

I sökandet efter behandlingar för COVID-19 fokuserar många forskare sin uppmärksamhet på ett specifikt protein som gör det möjligt för viruset att infektera mänskliga celler. Proteinet, som kallas angiotensin-converting enzyme 2, eller ACE2-”receptorn”, utgör ingångspunkten för coronaviruset att haka på och infektera ett stort antal mänskliga celler. Kan detta vara av central betydelse för hur man ska behandla denna sjukdom?

Vi är forskare med expertis inom farmakologi, molekylärbiologi och biokemi, med ett starkt engagemang för att tillämpa dessa färdigheter för att upptäcka nya terapier för mänskliga sjukdomar. I synnerhet har alla tre författarna erfarenhet av att studera angiotensinsignalering i olika sjukdomstillstånd, en biokemisk väg som verkar vara central i COVID-19. Här är några av de viktigaste frågorna att förstå om varför det finns så mycket fokus på detta protein.

Vad är ACE2-receptorn?

ACE2 är ett protein på ytan av många celltyper. Det är ett enzym som genererar små proteiner – genom att klippa upp det större proteinet angiotensinogen – som sedan fortsätter att reglera funktioner i cellen.

Med hjälp av det spikliknande proteinet på sin yta binder SARS-CoV-2-viruset till ACE2 – likt en nyckel som sätts in i ett lås – innan det kommer in i och infekterar celler. ACE2 fungerar således som en cellulär dörröppning – en receptor – för det virus som orsakar COVID-19.

Var i kroppen finns det?

ACE2 finns i många celltyper och vävnader inklusive lungor, hjärta, blodkärl, njurar, lever och mag-tarmkanalen. Den finns i epitelceller som bekläder vissa vävnader och skapar skyddande barriärer.

Utbytet av syre och koldioxid mellan lungorna och blodkärlen sker genom detta epitelfoder i lungan. ACE2 finns i epitelet i näsan, munnen och lungorna. I lungorna är ACE2 mycket rikligt förekommande på pneumocyter av typ 2, en viktig celltyp som finns i kamrar i lungan som kallas alveoler, där syre absorberas och avfallskoldioxid släpps ut.

Vad är den normala rollen som ACE2 spelar i kroppen?

ACE2 är ett viktigt element i en biokemisk väg som är kritisk för att reglera processer som blodtryck, sårläkning och inflammation, kallad renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS).

ACE2 bidrar till att modulera de många aktiviteterna hos ett protein som kallas angiotensin II (ANG II) och som ökar blodtrycket och inflammation, vilket ökar skadorna på blodkärlens slemhinnor och olika typer av vävnadsskador. ACE2 omvandlar ANG II till andra molekyler som motverkar effekterna av ANG II.

Av största betydelse för COVID-19 är att ANG II kan öka inflammation och död av celler i alveolerna som är kritiska för att föra in syre i kroppen; dessa skadliga effekter av ANG II minskas av ACE2.

När SARS-CoV-2-viruset binder sig till ACE2 förhindrar det ACE2 från att utföra sin normala funktion att reglera ANG II-signalering. Således ”hämmas” ACE2:s verkan, vilket tar bort bromsarna från ANG II-signalering och gör mer ANG II tillgängligt för att skada vävnader. Denna ”minskade bromsning” bidrar sannolikt till skador, särskilt på lungor och hjärta, hos COVID-19-patienter.

Har alla lika många ACE2 på sina celler?

Nej. ACE2 finns hos alla människor men mängden kan variera mellan individer och i olika vävnader och celler. Vissa bevis tyder på att ACE2 kan vara högre hos patienter med högt blodtryck, diabetes och kranskärlssjukdom. Studier har visat att brist på ACE2 (hos möss) är förknippad med allvarliga vävnadsskador i hjärta, lungor och andra vävnadstyper.

Har mängden receptorer betydelse för om någon blir mer eller mindre sjuk?

Detta är oklart. SARS-CoV-2 viruset kräver ACE2 för att infektera celler, men det exakta förhållandet mellan ACE2 nivåer, viral infektionsförmåga och infektionens allvarlighetsgrad är inte väl förstått.

Även om man bortser från dess förmåga att binda SARS-CoV-2 viruset har ACE2 skyddande effekter mot vävnadsskador, genom att mildra de patologiska effekterna av ANG II.

När mängden ACE2 minskar på grund av att viruset ockuperar receptorn kan individer vara mer mottagliga för allvarlig sjukdom från COVID-19. Det beror på att tillräckligt mycket ACE2 är tillgängligt för att underlätta virusets inträde, men minskningen av tillgängligt ACE2 bidrar till mer ANG II-medierad skada. I synnerhet kommer en minskning av ACE2 att öka känsligheten för inflammation, celldöd och organsvikt, särskilt i hjärtat och lungorna.

Vilka organ skadas allvarligast av SARS-CoV-2?

Lungorna är den primära platsen för skada av SARS-CoV-2-infektion, som orsakar COVID-19. Viruset når lungorna efter att ha kommit in i näsan eller munnen.

ANG II driver lungskador. Om ACE2-aktiviteten minskar (eftersom viruset binder till den) kan ACE2 inte bryta ner ANG II-proteinet, vilket innebär att det finns mer av det som orsakar inflammation och skador i kroppen.

Viruset påverkar även andra vävnader som uttrycker ACE2, inklusive hjärtat, där skador och inflammation (myokardit) kan uppstå. Njurarna, levern och matsmältningskanalen kan också skadas. Blodkärl kan också vara en plats för skador.

I en nyligen publicerad forskningsartikel hävdade vi att en nyckelfaktor som bestämmer skadornas svårighetsgrad hos patienter med COVID-19 är onormalt hög ANG II-aktivitet.

Vad är ACE-hämmare? Är de en möjlig behandling eller profylaktisk behandling av SARS-CoV-2?

Angiotensinkonverterande enzym (ACE, även känt som ACE1) är ett annat protein, som också finns i vävnader som lungor och hjärta, där ACE2 finns. Läkemedel som hämmar ACE1:s verkan kallas ACE-hämmare. Exempel på dessa läkemedel är ramipril, lisinopril och enalapril. Dessa läkemedel blockerar verkan av ACE1 men inte ACE2. ACE1 driver produktionen av ANG II. I själva verket har ACE1 och ACE2 ett ”yin-yang”-förhållande; ACE1 ökar mängden ANG II, medan ACE2 minskar ANG II.

Då ACE-hämmare hämmar ACE1, minskar de nivåerna av ANG II och dess förmåga att öka blodtrycket och vävnadsskador. ACE-hämmare förskrivs vanligen till patienter med högt blodtryck, hjärtsvikt och njursjukdom.

En annan ofta förskriven klass av läkemedel, angiotensinreceptorblockerare (ARB, t.ex. losartan, valsartan etc.) har liknande effekter som ACE-hämmare och kan också vara användbara vid behandling av COVID-19.

Evidens för en skyddande effekt av ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare hos patienter med COVID-19 visades i ett nyligen utfört arbete som en av oss, dr Loomba, var medförfattare till.

Ingen evidens finns för att föreslå profylaktisk användning av dessa läkemedel; vi råder inte läsarna att ta dessa läkemedel i hopp om att de ska förhindra COVID-19. Vi vill betona att patienterna endast bör ta dessa läkemedel enligt instruktioner från sin vårdgivare.

Ny klinisk prövning testar ACE-hämmare mot SARS-CoV-2

I samarbete med en multidisciplinär grupp av forskare har dr. Loomba inlett en multicenter (randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad) klinisk prövning för att undersöka effekten av ramipril – en ACE-hämmare – jämfört med placebo när det gäller att minska dödlighet, intagning på intensivvårdsavdelning eller behov av mekanisk ventilation hos patienter med COVID-19.