Vad är lämplig användning av antibiotika vid akuta exacerbationer av KOL?

Fall

En 58-årig manlig rökare med måttlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (FEV1 56% förutspådd) läggs in med en akut exacerbation av KOL för andra gången i år. Han kom till akutmottagningen med ökad produktiv hosta och andnöd, som liknar tidigare exacerbationer. Han förnekar feber, myalgi eller symtom från övre luftvägarna. Fysisk undersökning är anmärkningsvärd med bilateral inspiratorisk och expiratorisk väsande andning. Hans sputum är purulent. Han får kontinuerlig nebulisatorbehandling och en dos oralt prednison, men hans dyspné och väsande andning kvarstår. Lungröntgen visar inget infiltrat.

Bör patienten behandlas med antibiotika och vilken behandling är i så fall lämpligast?

Översikt

Akut exacerbation av KOL (AECOPD) är en stor hälsobelastning, som står för mer än 2,4 % av alla sjukhusinläggningar och som orsakar betydande morbiditet, mortalitet och kostnader.1 Under 2006 och 2007 översteg KOL-dödligheten i USA 39 dödsfall per 100 000 personer, och på senare tid förväntades sjukhuskostnaderna i samband med KOL överstiga 13 miljarder dollar per år2 . Patienter med AECOPD upplever också minskad livskvalitet och snabbare försämring av lungfunktionen, vilket ytterligare understryker behovet av snabb och lämplig behandling.1

Flera riktlinjer har föreslagit behandlingsstrategier som nu anses vara standardvård vid behandling av AECOPD.3,4,5,6 Dessa inkluderar användning av kortikosteroider, bronkdilaterande medel och, i vissa fall, antibiotika. Medan det finns väletablerade bevis för användning av steroider och bronkdilatatorer vid AECOPD, fortsätter debatten om lämplig användning av antibiotika vid behandling av akuta exacerbationer. Det finns flera potentiella faktorer som kan leda till AECOPD, däribland virus, bakterier och vanliga föroreningar, och därför är antibiotikabehandling kanske inte indicerad för alla patienter som får exacerbationer. Vidare är riskerna med antibiotikabehandling – inklusive biverkningar, selektion av läkemedelsresistenta bakterier och tillhörande kostnader – inte obetydliga.

Bakterieinfektioner spelar dock en roll hos cirka 50 % av patienterna med AECOPD och för denna population kan användning av antibiotika ge viktiga fördelar.7

Interessant nog visade en retrospektiv kohortstudie av 84 621 patienter som lagts in för AECOPD att 85 % av patienterna fick antibiotika någon gång under sjukhusvistelsen.8

Stöd för antibiotika

Flera randomiserade studier har jämfört de kliniska resultaten hos patienter med AECOPD som fått antibiotika med dem som fått placebo. De flesta av dessa hade små urvalsstorlekar och studerade endast ββ-laktam- och tetracyklinantibiotika i en öppenvårdsmiljö; det finns begränsade data som omfattar inneliggande patienter och nyare läkemedel. Icke desto mindre har antibiotikabehandling förknippats med minskad risk för negativa utfall vid AECOPD.

En metaanalys visade att antibiotika minskade behandlingsmisslyckanden med 66 % och dödligheten på sjukhus med 78 % i den undergrupp av studier som omfattade patienter som var inlagda på sjukhus.8 På samma sätt fann man i en analys av en stor retrospektiv kohort av patienter som var inlagda på sjukhus för AECOPD att det fanns en signifikant lägre risk för behandlingsmisslyckanden hos antibiotikabehandlade jämfört med obehandlade patienter.9 Specifikt hade behandlade patienter lägre dödlighet på sjukhus och återinläggning för AECOPD och en lägre sannolikhet för att kräva efterföljande mekanisk ventilation under indexinläggningen.

Data tyder också på att antibiotikabehandling under exacerbationer kan ha en gynnsam inverkan på efterföljande exacerbationer.10 I en retrospektiv studie av 18 928 holländska patienter med AECOPD jämfördes utfallet hos de patienter som hade fått antibiotika (oftast doxycyklin eller penicillin) som en del av behandlingen med dem som inte hade fått antibiotika. Författarna visade att mediantiden till nästa exacerbation var betydligt längre hos de patienter som fick antibiotika.10 Vidare minskade både mortaliteten och den totala risken för att utveckla en efterföljande exacerbation signifikant i antibiotikagruppen, med en medianuppföljning på cirka två år.

Indikationer för antibiotika

Kliniska symtom. I en banbrytande studie av Anthonisen och medarbetare fastställdes tre kliniska kriterier som har utgjort grunden för behandling av AECOPD med antibiotika i efterföljande studier och i klinisk praxis.11 Dessa kallas ofta för ”kardinalsymtomen” vid AECOPD och omfattar ökad dyspné, sputumvolym och sputumpurulens. I den här studien randomiserades 173 öppenvårdspatienter med KOL till en 10-dagars antibiotikakur eller placebo i början av en exacerbation och följdes kliniskt. Författarna fann att antibiotikabehandlade patienter hade betydligt större sannolikhet än placebogruppen att uppnå behandlingsframgång, definierat som upplösning av alla exacerberade symtom inom 21 dagar (68,1 % jämfört med 55,0 %, P<0,01).

Väsentligt är att behandlade patienter också hade betydligt mindre sannolikhet att drabbas av klinisk försämring efter 72 timmar (9,9 % jämfört med 18,9 %, P<0,05). Patienter med exacerbationer av typ I, som kännetecknas av alla tre kardinalsymtomen, hade störst sannolikhet att dra nytta av antibiotikabehandling, följt av patienter med exacerbationer av typ II, där endast två av symtomen förekom. Senare studier har föreslagit att sputumpurulens korrelerar väl med förekomsten av akut bakteriell infektion och därför kan vara en tillförlitlig klinisk indikator på patienter som sannolikt kommer att gynnas av antibiotikabehandling.12

Laboratoriedata. Medan sputumpurulens är associerad med bakteriell infektion är sputumodling mindre tillförlitlig, eftersom patogena bakterier ofta isoleras från patienter med både AECOPD och stabil KOL. Faktum är att prevalensen av bakteriell kolonisering vid måttlig till svår KOL kan vara så hög som 50 %.13 Därför rekommenderas inte en positiv bakteriell sputumkultur, i avsaknad av purulens eller andra tecken på infektion, som enda grund för att förskriva antibiotika.

Serumbiomarkörer, främst C-reaktivt protein (CRP) och procalcitonin, har studerats som ett nyare tillvägagångssätt för att identifiera patienter som skulle kunna dra nytta av antibiotikabehandling vid AECOPD. Studier har visat på ökade CRP-nivåer under AECOPD, särskilt hos patienter med purulent sputum och positiva bakteriella sputumodlingar.12 Procalcitonin är företrädesvis förhöjt vid bakterieinfektioner.

En randomiserad, placebokontrollerad studie på sjukhusvårdade patienter med AECOPD visade på en signifikant minskning av antibiotikaanvändningen på grundval av låga procalcitoninnivåer, utan att det hade någon negativ inverkan på den kliniska framgångskvoten, sjukhusmortaliteten, det efterföljande antibiotikabehovet eller tiden till nästa exacerbation.14 På grund av inkonsekventa bevis har dock användningen av dessa markörer för att vägleda antibiotikaadministration vid AECOPD ännu inte slutgiltigt fastställts.14,15 Dessutom är dessa laboratorieresultat ofta inte tillgängliga vid vårdtillfället, vilket potentiellt begränsar deras användbarhet vid beslut om att inleda antibiotika.

Sjukdomsgrad. Sjukdomens svårighetsgrad är en viktig faktor i beslutet att behandla AECOPD med antibiotika. Patienter med avancerad, underliggande luftvägsobstruktion, mätt med FEV1, har större sannolikhet att ha en bakteriell orsak till AECOPD.16 Dessutom ökar baslinjens kliniska egenskaper, inklusive hög ålder och komorbiditet, särskilt kardiovaskulära sjukdomar och diabetes, risken för allvarliga exacerbationer.17

En metaanalys av placebokontrollerade studier visade att patienter med allvarliga exacerbationer sannolikt gynnades av antibiotikabehandling, medan patienter med milda eller måttliga exacerbationer inte hade någon minskning av behandlingssvikt eller dödlighet.18 Patienter med akut andningssvikt som kräver intensivvård och/eller ventilatorstöd (icke-invasivt eller invasivt) har också visat sig ha nytta av antibiotika.19

Aktuella kliniska riktlinjer varierar något i sina rekommendationer om när antibiotika ska ges vid AECOPD (se tabell 1). Befintlig evidens förordar dock antibiotikabehandling för de patienter som uppvisar två eller tre kardinalsymtom, särskilt de med ökad sputumpurulens, och de med allvarlig sjukdom (dvs. redan befintlig avancerad luftflödesobstruktion och/eller exacerbationer som kräver mekanisk ventilation). Omvänt har studier visat att många patienter, särskilt de med mildare exacerbationer, upplever en upplösning av symtomen utan antibiotikabehandling.11,18

Antibiotikaval vid AECOPD

Riskstratifiering. Hos patienter som sannolikt kommer att gynnas av antibiotikabehandling är en förståelse av förhållandet mellan KOL:s svårighetsgrad, värdriskfaktorer för dåliga resultat och mikrobiologi av största vikt för att vägleda det kliniska beslutsfattandet. Historiskt sett har bakterier som Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae och Moraxella catarrhalis varit inblandade i patogenesen för AECOPD3,7 . Hos patienter med enkla exacerbationer bör antibiotika som riktar sig mot dessa patogener användas (se tabell 2).

Patienter med allvarligare underliggande luftvägsobstruktion (dvs. FEV1<50%) och riskfaktorer för dåliga resultat, särskilt nyligen inlagd på sjukhus (≥2 dagar under de senaste 90 dagarna), frekvent antibiotikabehandling (>3 kurer under det senaste året) och allvarliga exacerbationer, har större sannolikhet att infekteras med resistenta stammar eller gramnegativa organismer.3,7 Särskilt Pseudomonas aeruginosa är ett växande problem i denna population. Hos patienter med komplicerade exacerbationer bör mer brett täckande, empiriska antibiotika initieras (se tabell 2).

Med detta i åtanke måste patienter som uppfyller kriterierna för behandling först stratifieras enligt KOL:s svårighetsgrad och riskfaktorer för dåligt utfall innan ett beslut om ett specifikt antibiotikum fattas. I figur 1 beskrivs ett rekommenderat tillvägagångssätt för antibiotikaadministrering vid AECOPD. Det optimala valet av antibiotika måste beakta kostnadseffektivitet, lokala mönster av antibiotikaresistens, vävnadspenetration, patientens följsamhet och risken för sådana biverkningar som diarré.

Komparativ effektivitet. Nuvarande behandlingsriktlinjer förordar inte användning av något särskilt antibiotikum vid enkel AECOPD.3,4,5,6 I takt med att det selektiva trycket har lett till in vitro-resistens mot antibiotika som traditionellt setts som förstahandsval (t.ex. doxycyklin, trimetoprim/sulfametoxazol, amoxicillin) har dock användningen av andrahandsval antibiotika (t.ex. fluorokinoloner, makrolider, cefalosporiner, β-laktam/β-laktamashämmare) ökat. Följaktligen har flera studier jämfört effektiviteten av olika antimikrobiella regimer.

En metaanalys visade att andra linjens antibiotika, jämfört med första linjens medel, gav större klinisk förbättring för patienter med AECOPD, utan signifikanta skillnader i fråga om mortalitet, mikrobiologisk eradikering eller förekomst av läkemedelsbiverkningar.20 I den undergrupp av prövningar som omfattade patienter som tagits in på sjukhus förblev den kliniska effektiviteten hos andra linjens medel signifikant större än hos första linjens medel.

En annan metaanalys jämförde prövningar som endast studerade makrolider, kinoloner och amoxicillin-klavulanat och fann ingen skillnad när det gällde den kliniska effektiviteten på kort sikt; det fanns dock svaga belägg för att kinoloner var förknippade med bättre mikrobiologisk framgång och färre återfall i AECOPD.21 Fluorokinoloner är att föredra i komplicerade fall av AECOPD där det finns en större risk för enterobacteriaceae och Pseudomonas-arter.3,7

Antibiotikaduration

Durationen av antibiotikabehandling vid AECOPD har studerats ingående, och randomiserade kontrollerade studier har konsekvent visat att det inte finns någon ytterligare fördel med kurer som sträcker sig längre än fem dagar. En metaanalys av 21 studier fann liknande kliniska och mikrobiologiska kurer bland patienter som randomiserats till antibiotikabehandling i ≤5 dagar jämfört med >5 dagar.22 En subgruppsanalys av de studier som utvärderade olika varaktigheter av samma antibiotika visade inte heller någon skillnad i klinisk effektivitet, och detta resultat bekräftades i en separat metaanalys.22,23

Fördelarna med kortare antibiotikakurser är bland annat förbättrad följsamhet och minskad resistensfrekvens. Den vanliga längden på antibiotikabehandlingen är tre till sju dagar, beroende på svaret på behandlingen.3

Tillbaka till fallet

Då patienten inte har några betydande komorbiditeter eller riskfaktorer och uppfyller kriterierna för en enkel Anthonisen typ I-exacerbation (ökad dyspné, sputum och sputumpurulens) inleds antibiotikabehandling med trimetoprim/sulfametoxazol vid intagningen, utöver den tidigare påbörjade steroid- och bronkdilaterande behandlingen. Patientens kliniska status förbättras och han skrivs ut på sjukhusdag 3 med ett recept för att fullfölja en femdagars antibiotikakur.

Bottom Line

Antibiotikabehandling är effektiv hos utvalda AECOPD-patienter, med maximala fördelar som erhålls när beslutet att behandla baseras på noggrann övervägning av karakteristiska kliniska symtom och sjukdomens svårighetsgrad. Val och varaktighet av antibiotika bör följa troliga bakteriella orsaker och aktuella riktlinjer.

Dr Cunningham är biträdande professor i internmedicin och akademisk sjukhusläkare i sektionen för sjukhusmedicin vid Vanderbilt University School of Medicine i Nashville, Tennessee. Dr LaBrin är biträdande professor i internmedicin och pediatrik och akademisk sjukhusläkare vid Vanderbilt. Dr Markley är klinisk instruktör och akademisk sjukhusläkare vid Vanderbilt.

1. Donaldson GC, Wedzicha JA. KOL-exacerbationer: 1. Epidemiologi. Thorax. 2006;61:164-168.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbidity and Mortality Chartbook. Webbplats för National Heart, Lung, and Blood Institute. Tillgänglig på: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Tillgänglig den 10 oktober 2011.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Webbplats för Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Tillgänglig på: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html Besökt den 10 oktober 2011.
4. Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
5. National Clinical Guideline Centre. Kronisk obstruktiv lungsjukdom: hantering av kronisk obstruktiv lungsjukdom hos vuxna i primär- och sekundärvård. Webbplats för National Institute for Health and Clinical Excellence. Tillgänglig på: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Accessed Oct. 10, 2011.
6. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
7. Sethi S, Murphy TF. Infektion i patogenesen och förloppet av kronisk obstruktiv lungsjukdom. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
8. Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. Modern behandling av akuta exacerbationer av KOL: en systematisk genomgång och metaanalys. Chest. 2008;133:756-766.
9. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Antibiotikabehandling och behandlingssvikt hos patienter som läggs in på sjukhus för akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom. JAMA. 2010;303:2035-2042.
10. Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotic treatment is associated with reduced risk of subsequent exacerbation in obstructive lung disease: a historical population based cohort study. Thorax. 2008;63:968-973.
11. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotikabehandling vid exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
12. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Förhållandet mellan sputumfärg och natur och öppenvårdshantering av akuta exacerbationer av KOL. Chest. 2000;117:1638-1645.
13. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
14. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 2007;131:9-19.
15. Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonin vs C-reaktivt protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD. Chest. 2010;138:1108-1015.
16. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relation mellan bakterieflora i sputum och funktionsnedsättning hos patienter med akut exacerbation av KOL. Chest. 1999;116:40-46.
17. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. Dödlighet på sjukhus efter akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom. Arch Intern Med. 2003;163:1180-1186.
18. Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom: när är antibiotika indicerat? En systematisk översikt. Resp Res. 2007;8:30-40.
19. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;358:2020-2025.
20. Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Comparison of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Chest. 2007;132:447-455.
21. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Makrolider, kinoloner och amoxicillin/clavulanat vid kronisk bronkit: en metaanalys. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
22. El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Kortvarig antibiotikabehandling vid akuta exacerbationer av kronisk bronkit och KOL: en metaanalys av dubbelblinda studier. Thorax. 2008;63:415-422.
23. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Kort kontra långvarig antimikrobiell behandling vid exacerbationer av kronisk bronkit: en metaanalys. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.