Sammanfattning
Förståelse av tumörheterogenitet kan vara nästa stora uppdrag inom cancervetenskapen, eftersom skillnader mellan celler inom en tumör kan få viktiga konsekvenser för hur cancer diagnostiseras och behandlas.
Varje person har en cancer som utvecklas och växer på sitt eget sätt och som är unik när det gäller vilka terapier den är känslig för. Vid Memorial Sloan Kettering och vid andra forskningscentra runt om i världen pågår arbetet med att karaktärisera de molekylära variationerna mellan tumörer – den så kallade intertumörheterogeniteten – och erbjuda individualiserade behandlingar till fler patienter. Bara det är en enorm uppgift.
Och ändå, enligt vissa forskare, räcker det kanske inte med att förstå hur en persons tumör skiljer sig från en annan persons. Bland dessa forskare finns biologen Scott W. Lowe från Memorial Sloan Kettering, som är ordförande för Cancer Biology and Genetics Program och Geoffrey Beene Cancer Research Center. Han tror att nästa stora uppgift inom cancerforskningen kommer att vara att titta allt djupare in i genetiken och biologin för enskilda patienters sjukdomar och utforska variationer mellan subpopulationer av tumörceller.
”Vi blir alltmer medvetna om problemet med heterogenitet inom tumören, dvs. det faktum att en persons tumörceller kan variera beroende på var i kroppen de befinner sig”, säger han. ”Även inom samma tumör från samma patient kan tumörcellerna vara subtilt eller till och med dramatiskt olika. Den här typen av heterogenitet kan få mycket viktiga konsekvenser.”
Varför det spelar roll
En konsekvens är att det kommer att behövas mer sofistikerade verktyg för att karakterisera patienters cancer och vägleda deras behandling. Patologisk undersökning av tumörer bygger ofta på nålbiopsi, ett förfarande där små cellprover tas ut från en tumör för analys. Om läkarna har att göra med en mycket heterogen cancer kan det dock hända att den lilla fraktionen av celler i biopsin inte är representativ för hela tumörmassan – vilket innebär att viktiga sjukdomsegenskaper kan missas.
”En potentiellt effektiv behandling skulle kunna förbises eftersom indikatorn för det läkemedlet inte hittades i biopsin”, förklarar dr Lowe. ”Eller omvänt kan man välja fel läkemedel om biopsin avslöjar förekomsten av en indikator som egentligen inte är så vanlig i tumören.”
Heterogenitet inom tumören kan också förklara, åtminstone delvis, varför vissa patienter som till en början svarar bra på ett cancerläkemedel till slut får ett återfall, ofta med nya tumörer som inte längre svarar på behandlingen. Ju större mångfalden av celler i en tumör är, desto större är risken att en enstaka cell kan anpassa sig till den typ av stress som ett läkemedel utsätter den för. Om den cellen sedan fortsätter att föröka sig och ge upphov till ny cancertillväxt kan den potentiellt producera en läkemedelsresistent tumör.
Ett grumligt fält
Låt oss stanna upp en stund och tänka på tumörernas häpnadsväckande komplexitet. Med tanke på att varje persons cancer är annorlunda och att en persons sjukdom i sig kan vara ett mikrokosmos av cancersubtyper är det inte konstigt att många tumörer fortfarande är svåra att kontrollera även efter årtionden av intensiv forskning.
”Det vi lär oss är på sätt och vis lite skrämmande”, säger dr Lowe. ”Vi har länge vetat att det finns variationer inom tumörer, men djupet av heterogenitet inom tumörer blev inte uppenbart förrän nyligen när ny teknik blev tillgänglig som gör det möjligt för oss att verkligen begränsa oss till enskilda tumörceller och studera deras genförändringar.”
Då förblir han optimistisk. ”Nu när medvetenheten om problemet ökar och vi bygger upp verktyg och resurser för att ta itu med det, kommer det att finnas enorma möjligheter att äntligen ta itu med några av de mest brådskande cancerfrågorna – som att förstå varför vissa läkemedel misslyckas och vad vi kan göra för att förhindra det.”
Nya idéer för terapi
Förresten har forskningen i Lowes labb redan avslöjat nya aspekter av heterogenitet inom tumören som potentiellt skulle kunna påverka behandlingen. Många studier av problemet har till exempel fokuserat på att identifiera genetiska skillnader mellan en persons tumörceller. Men i en nyligen publicerad rapport i Nature visar Lowe och hans medarbetare att heterogeniteten inte alltid är genetisk.
I arbetet med musmodeller av T-cells akut lymfoblastisk leukemi (ALL), en ofta aggressiv typ av blodcancer, fann forskarna att tumörceller, även genetiskt identiska, kan uppträda på olika sätt beroende på var i kroppen de är lokaliserade. Detta beror på att cellernas förmåga att växa och överleva påverkas av vävnadsmiljön – de icke-cancerösa vävnader, celler och molekyler som finns i närheten av tumören.
Fyndet kan få konsekvenser för hur T-cells ALL-tumörer på olika ställen i kroppen reagerar på PI3-kinashämmare, en ny klass av läkemedel som är på väg in i kliniska prövningar för denna sjukdom. ”Det är tänkbart att dessa läkemedel kan vara effektiva mot tumörer på vissa platser i kroppen men inte på andra, beroende på skillnader i den lokala miljön”, påpekar Lowe.
Den goda nyheten, tillägger han, är att ett antal andra läkemedel som för närvarande håller på att utvecklas fungerar genom att rikta sig mot celler eller molekyler i tumörens omgivning, vilket förhindrar dessa faktorer från att stödja tumörens tillväxt. Forskarna hoppas att man i framtiden ska kunna utrota vissa svårbehandlade tumörer genom att kombinera läkemedel som PI3-kinashämmare, som verkar på tumörceller, med läkemedel som verkar på tumörens mikromiljö.
Men dr Lowe betonar att det behövs mycket mer forskning. ”Det finns så mycket vi fortfarande inte vet om tumörers biologi och deras mikromiljö”, säger han, ”och vi har bara börjat förstå de kliniska konsekvenserna av tumörheterogenitet och hur vi ska hantera dem.”