Men marmosets är små och sociala och erbjuder fördelar för forskare.
Tom Landers/The Boston Globe/Getty Images
WASHINGTON, D.C.C. – En handstor apa som kallas Callithrix jacchus – den vanliga marmoset – är mycket efterfrågad i laboratorier och ändå nästan ingenstans att hitta. Marmosets lilla storlek, snabba tillväxt och sofistikerade sociala liv var redan tillräckligt för att fånga neurovetenskapsmännens uppmärksamhet. De har nu genetiskt modifierats för att göra deras hjärnor lättare att avbilda och för att tjäna som modeller för neurologiska sjukdomar som autism och Parkinsons sjukdom. Problemet: ”Det finns helt enkelt inga apor”, säger Cory Miller, neurovetare vid University of California, San Diego.
På ett möte här i veckan, sammankallat av National Academies of Sciences, Engineering and Medicine’s (NASEM:s) Institute for Laboratory Animal Research, jämförde neurovetenskapsmannen Jon Levine, som leder Wisconsin National Primate Research Center vid University of Wisconsin i Madison, den ökade efterfrågan med ”en brand med tio alarmer som är på väg att startas”. Som svar planerar National Institutes of Health (NIH) att starta finansiering för att utöka forskningen om marmosetter. Och etablerade marmosetforskare, däribland Miller, samarbetar för att hjälpa nya laboratorier att skaffa djur.
När Millers labb började arbeta med marmosets 2009 visste många kollegor som studerade makaker – det mest populära släktet av forskningsapor – inte ens att marmosets var apor, minns han. ”De var typ: ’Är det de där jordekorrarna som fanns i Klippiga bergen?'” (De tänkte på murmeldjur.)
Nu, säger han, ”vill alla dessa människor ha murmeldjur”. I en undersökning fann Miller och kollegor att antalet amerikanska marmosetforskningskolonier hoppade från åtta år 2009 till 27 i dag, totalt 1900 marmosets fördelade på cirka 40 huvudforskare.
Av apor är marmosets kända för ett samarbetsvilligt socialt beteende: De kallar på varandra i samtal fram och tillbaka, och par som är parade delar på ansvaret för att föda upp ungar. De är mindre och lättare att inhysa än rhesusmakaker, och de föder barn två gånger om året i stället för en gång vartannat år eller vartannat år, vilket underlättar genetiska experiment med flera generationer. Eftersom marmosets mognar och åldras snabbare än större apor kan de påskynda studier av sjukdomar som påverkar utveckling och åldrande. Och en marmosets hjärna är mindre veckad än en makaks hjärna, vilket gör det lättare att avbilda eller registrera aktivitet från dess yta.
Enthusiasmen för marmosets ökade kraftigt 2009, när de blev de första primater som visade sig kunna överföra en genetisk modifiering till avkomman i sin sperma och sina ägg. Ett team vid Central Institute for Experimental Animals (CIEA) i Kawasaki, Japan, injicerade embryon med genen för ett fluorescerande protein. Huden och håret hos de resulterande djuren lyste grönt i ultraviolett ljus.
En serie transgena marmosets följde – många från CIEA:s genetiker Erika Sasaki och neurovetenskapsmannen Hideyuki Okano vid Keio University i Tokyo. Den 5 november vid Society for Neuroscience-mötet i San Diego kommer deras team att presentera uppdateringar om två transgena försök: marmosets med genetiska mutationer som hos människor är kopplade till Parkinsons sjukdom och den neurologiska utvecklingsstörningen Retts syndrom. Forskarna hoppas att de genom att se hur sjukdomen utvecklas i en marmoset och samtidigt analysera dess hjärna kan avslöja mekanismer som orsakar sjukdom hos människor – och kanske hitta och testa nya terapier.
Den japanska forskningen fick ett uppsving 2014 med ett statligt initiativ på 40 miljarder yen (350 miljoner dollar) för att kartlägga marmosethjärnan. Men flera amerikanska laboratorier har nu transgena primater under utveckling. År 2016 skapade ett team vid NIH:s National Institute of Neurological Disorders and Stroke tillsammans med Sasaki marmoseter med hjärnceller som fluorescerar när de är upphetsade – ett potentiellt verktyg för att övervaka nervaktivitet. Och i april föddes den första marmoset med en mutation i genen SHANK3 – som är inblandad i vissa fall av autism – vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge.
För att tillverka transgena apor krävs en stor koloni, delvis på grund av att honor som implanteras med manipulerade embryon inte alltid blir gravida. Guoping Feng, som leder MIT-projektet, uppskattar att den ideala storleken är minst 300 djur, långt fler än vad en enda amerikansk anläggning kan föda upp. (Fengs grupp har gradvis byggt upp en koloni på cirka 200.) När de nya transgena modellerna blir allmänt tillgängliga – troligen inom de närmaste åren – kan de laboratorier som hoppas kunna använda dem också behöva egna djur för avel. Deltagarna vid veckans möte diskuterade också sätt att upprätthålla den genetiska mångfalden inom den amerikanska marmosetpopulationen.
Men tillgången på nya marmosets är begränsad. Ett internationellt avtal begränsar exporten av vilda djur från deras hemland Brasilien. Och att importera djur från avelsanläggningar i Asien är ”verkligen, verkligen svårt”, säger Feng. De flesta flygbolag, som utsatts för påtryckningar från djurrättsgrupper, har slutat att transportera forskningsdjur.
Redan nu får allmänhetens motstånd mot forskning på icke-mänskliga primater forskarna att gå försiktigt fram. Det ökande intresset för marmosetforskning är ”oroande för oss”, säger Kathleen Conlee, vice ordförande för djurforskningsfrågor vid Humane Society of the United States här. Det är särskilt problematiskt, säger hon, att genetiskt konstruera djur som kommer att bli sjuka.
Men forskare ser ingen ersättning för primater i vissa studier. ”När det gäller kognitiva processer och andra komplexa beteenden måste vissa saker helt enkelt göras i en primatmodell”, sade Joshua Gordon, chef för NIH:s National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland, vid ett NASEM-möte den 4 oktober om genetiskt modifierade icke-mänskliga primater. Studier av psykisk sjukdom kräver en förståelse för hjärnstrukturer som inte finns hos gnagare, tillade han. Men sådan forskning måste ta hänsyn till ”i vilken grad primatförsök är acceptabla för allmänheten”, sade han.
Nästa år planerar Gordons byrå att tillkännage finansieringsmöjligheter för att stödja en centraliserad infrastruktur för marmosetforskning. Även om detaljerna är oklara kan finansieringen leda till att nya marmosetter tas in, att avelskolonier utökas eller etableras eller att transgena projekt främjas, sade han. Pengarna skulle kunna komma från det federala initiativet Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative eller NIH:s Blueprint for Neuroscience Research.
Under tiden improviserar laboratorierna. Förra månaden lanserade flera forskare en virtuell pool, till vilken befintliga marmosetkolonier kommer att bidra med 10 % av sina djur per år som nya forskare kan köpa eller ärva. Det är en nödlösning för att hålla farten uppe på fältet, säger Miller, ”eftersom det är en möjlighet som man bara får en gång i karriären.”