Metabolism, distribution och eliminering av läkemedel kan ske genom ett antal vägar som kan involvera enzymsystemet cytokrom P450 (CYP) (fas I-metabolism), konjugativa enzymer som sulfatering ochUDP-glukuronosyltransferas (UGT; fas II-metabolism) och influx/effluxcellmembrantransportörer.(1-3) Dessutom är det nu känt att många läkemedel kan påverkas av en kombination av dessa vägar, vilket således påverkar deras säkerhets- och effektprofiler samt andra läkemedels farmakokinetiska profiler. För att komplicera saken ytterligare är det känt att alla dessa vägar är föremål för genetiska polymorfismer, vilket kan bidra till skillnaderna i de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos ett visst läkemedel. Det är viktigt att klinikern känner igen och uppskattar bidraget från dessa vägar för att läkemedelsbehandlingen skall kunna genomföras korrekt i klinisk praxis.
När det gäller läkemedelsmetabolismen bidrar CYP450-enzymsystemet mest, där CYP3A4 är det vanligaste enzymet som används vid metaboliseringen av många läkemedel.(1-3) Det näst största bidraget till läkemedelsmetabolismen sker genom UGT-enzymer.(3) Det finns för närvarande elva olika UGT-enzymer som är kända för att bidra till fas II-metaboliseringen av många av de mest förskrivna läkemedlen som används i klinisk praxis. Lyckligtvis är antalet och graden av betydelse av läkemedelsinteraktioner som är kopplade till UGT-enzymerna inte lika problematiska jämfört med de som är beroende av CYP450-enzymsystemet.3 Av de elva UGT-enzymerna verkar UGT2B7 bidra till metaboliseringen av det största antalet läkemedel. Förekomsten av UGT2B7 är likartad med platser för andra enzymer för läkemedelsmetabolism och omfattar tarmen, levern och njurarna. UGT2B7 följs av UGT1A1, UGT1A9 och UGT1A4 när det gäller antalet läkemedel som är substrat. UGT2B7 används av upp till 35 % av läkemedlen på marknaden, följt av UGT1A4 som används av 20 % och UGT1A1 av 15 %.(3)
Oavsett perspektivet på utvärderingen av UGT-enzymsystemets effekt på läkemedelsmetabolismen förblir UGT2B7 därför en av de största bidragsgivarna till läkemedelsmetabolismen för de läkemedel som kliniker troligen kommer att förskriva, dela ut och/eller administrera till sina patienter. Det är faktiskt inhiberingen av UGT2B7 av valproinsyra som bidrar till de livshotande hudutslagen vid samtidig administrering med det kramplösande läkemedlet lamotrigin (Lamictal).4 Eftersom lamotrigin inte har många andra metaboliska vägar att gå igenom kan denna läkemedelsinteraktion med valproinsyra avsevärt äventyra patientens säkerhet. Ett annat exempel på en kliniskt relevant läkemedelsinteraktion är känd för att inträffa med UGT1A1, där kända hämmare av UGT1A1 (t.ex. atazanavir, gemfibrozil och indinavir) skulle kunna utsätta patienten som tar irinotekan för en betydande risk för benmärgssuppression, eftersom irinotekan till stor del är beroende av UGT1A1 för sin metabolism.(5-7)
Då många läkemedel har flera andra UGT-enzymer för sin metabolism, liksom användningen av CYP450-enzymer och/eller transportörer, resulterar hämning av ett UGT-enzym ensamt i allmänhet inte i kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner för vissa läkemedel.(3) Detta betyder inte att läkemedelsinteraktioner eller läkemedelsbiverkningar inte är förknippade med UGT-enzymer. Exemplen ovan visar tydligt att deras inflytande kan vara kliniskt betydelsefullt.