Patienten var en 59-årig kvinna med en historia av diabetes mellitus typ 2, hypertoni och gikt som behandlades med metformin, valsartan, enalapril och allopurinol. Hon konsulterade en dermatolog 1 månad efter att ha utvecklat hyperpigmenterade makulor. Läsionerna uppträdde till en början på handflatorna och fotsulorna, men patienten utvecklade senare utbredd hudpåverkan, främst i intertriginösa områden (fig. 1 och 2). Särskilt anmärkningsvärt var hyperpigmenterade makulor på läpparna och longitudinell melanonychia på naglarna (fig. 3). Differentialdiagnosen var lichen planus pigmentosus-inversus eller en läkemedelsbiverkan av liquenoidtyp. Två hudbiopsier visade en ytlig spongiotisk och psoriasiform perivaskulär dermatit med eosinofiler som överensstämde med en läkemedelsbiverkan. Vid uppföljning efter 6 månader uppvisade patienten mukokutan gulsot, astheni och dyspné i vila. En rad tester beställdes och resultaten visade på allvarlig megaloblastisk anemi (tabell 1). I den etiologiska undersökningen hittades höga titrar av antikroppar mot parietalceller och intrinsic factor, och endoskopi av övre mag-tarmkanalen visade kronisk atrofisk inflammation i magslemhinnan. Resultaten av följande tester var normala: järn, folat, kortisol, sköldkörtelstimulerande hormon, fritt tyroxin, snabb plasmareagin och serologiska tester för humant immunbristvirus, hepatit B-virus och hepatit C-virus. Behandling med intravenöst vitamin B12 påbörjades. Patienterna utvecklades tillfredsställande, med partiell regression av hudlesionerna och fullständig remission av hematologiska avvikelser efter fem månaders uppföljning (tabell 1).
Multipla hyperpigmenterade fläckar på vänster handflata.
Utäckande hyperpigmentering i intertriginala områden med genital, perineal och inguinalt engagemang.
A, Hyperpigmenterade makulor i ansiktet och på över- och underläppen. B, Dermoskopisk bild av melanonyxi som påverkar fingernageln.
Sammanfattning av resultaten av laboratorietester vid diagnosen och fem månader efter behandlingen.
| Parameter | Förbehandling | Följande behandling | Normalintervall | |
|---|---|---|---|---|
| Erythrocytantal (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 | |
| Hemoglobin (g/dL) | 6,0 | 13,0 | 12-16 | |
| Hematokrit (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 | |
| Medel corpuscular volym (fL) | 114.5 | 75.5 | 80-100 | |
| Retikulocyter (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 | |
| Serum B12-nivåer (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 | |
| Blodfilmen | Anisocytos, polykromasi, makrocytos, dacrocyt, hypersegmenterade neutrofiler | Hypokromi, polykromasi, mikrocytos |
Vitamin B12 spelar en viktig roll i syntesen av DNA och RNA, genom att fungera som en enzymkofaktor.1 Debut av vitamin B12-brist är vanligtvis subakut och börjar när kroppens reserver är uttömda. Bristen kan orsakas av en rad olika näringsproblem, inklusive brist på intrinsisk faktor, achlorhydri, ileal sjukdom, undernäring och malabsorptionssyndrom.2 Diagnos och behandling är av stor klinisk betydelse, främst på grund av den progressiva hematologiska och neurologiska involveringen.
Följande kutana manifestationer har beskrivits: generaliserad hyperpigmentering, glossitis, nagelavvikelser och för tidig grånad. Hyperpigmenteringen är ofta mer uttalad på lemmarna, främst på dorsum av händer och fötter, i böjningsområden och ibland på naglar, tunga och munslemhinnor.3 Eftersom hyperpigmentering är ett ospecifikt symtom bör ett brett spektrum av differentialdiagnoser övervägas i sådana fall: diabetes mellitus, Addisons sjukdom, Cushings syndrom, postinflammatoriska lesioner, amyloidos, melanos i huden, tungmetalldeposition, sköldkörtelsjukdom, tumörer, läkemedelsreaktioner och porfyria cutanea tarda, bland annat.4
Patofysiologin bakom hyperpigmentering är fortfarande föremål för debatt. Den första hypotesen föreslogs av Gilliam och Cox,5 som rapporterade att patienter med B12-vitaminbrist hade minskade nivåer av reducerat glutation (GSH). Det är känt att GSH hämmar tyrosinasaktiviteten och därmed melanogenesen. Låga nivåer av GSH möjliggör ökad tyrosinasaktivitet och gynnar därmed en ökning av melanogenesen. Griepp6 föreslog en hypotes som involverar biopterin, ett ämne som är viktigt för hydroxylering av fenylalanin. Med tanke på fenylalanins roll i syntesen av melanin skulle höga nivåer av denna aminosyra kunna förklara hyperpigmentering. Marks3 antog att en förändring i lokalisering och fördelning av melanin kan vara inblandad och observerade att megaloblastisk anemi är förknippad med en defekt i transporten av melanin och dess inkorporering i keratinocyter.
En korrekt identifiering av de kutana manifestationerna och eventuell systemisk inblandning är väsentlig för att fastställa en diagnos. Blodprov kan avslöja makrocytos, omogna kärnor och hypersegmenterade granulocyter. Det kan förekomma en ökning av nivåerna av serumbilirubin och laktatdehydrogenas, vilket inträffade i det aktuella fallet. Känsligheten för låga serumkoncentrationer av vitamin B12 (
(g/mL) varierar från 65 % till 95 %,1 vilket gör det nödvändigt att komplettera detta resultat med andra tester som har högre känslighet. Nivåer av metylmalonsyra högre än 400nmol/L och homocystein högre än 21μmol/L har en känslighet på 98 % respektive 96 %.1 När diagnosen väl är bekräftad bör orsaken till bristen undersökas. I allvarliga fall bör man komma ihåg att den vanligaste orsaken till B12-vitaminbrist är autoimmun gastrit.7
I vår patient avslöjade ytterligare tester och undersökningar höga titrar av antikroppar mot parietalceller och intrinsic factor samt kronisk atrofisk inflammation i magslemhinnan. Dessa fynd stödde diagnosen autoimmun gastrit. Det bör dock noteras att patienten behandlades med metformin, ett läkemedel som har förknippats med minskade serumnivåer av vitamin B12. I en nyligen genomförd metaanalys konstaterades att behandling med metformin var signifikant förknippad med en ökad förekomst av B12-vitaminbrist och minskade serumnivåer.8 Det är därför möjligt att etiologin i det här fallet kan ha varit dubbel.
Histologin kan avslöja epidermal gallring, vakuolära förändringar och kärnförlängning av keratinocyter, ökningar av antalet melanocyter i de basala skikten och närvaron av många melanofager i den papillära dermis.3,9 Elektronmikroskopi visar intracytoplasmatiska desmosomer, många aggregerade buntar av tonofilamenter i keratinocyternas cytoplasma och starkt kondenserade keratohyalin-granuler.10 I det aktuella fallet stämde resultaten av de två histologiska studier som utförts inte överens med de fynd som beskrivits ovan och var snarare tecken på en läkemedelsbiverkning. Den möjliga kompletterande rollen i etiologin för ett av denna patients läkemedel skulle kunna förklara dessa fynd, och de histologiska förändringarna i samband med läkemedelsreaktionen kan ha maskerat de förändringar som oftare förekommer i fall av B12-vitaminbrist.
Rekommenderad behandling baseras på administrering av B12-vitamin antingen oralt, intravenöst eller intramuskulärt; det finns ett antal behandlingsprotokoll. I en randomiserad klinisk studie som jämförde oral och parenteral behandling visade båda grupperna liknande minskningar av den genomsnittliga korpuskulära volymen och ökningar av hematokriten vid 4 månader.11
Detta fall belyser det kausala sambandet mellan B12-vitaminbrist och generaliserad hudhyperpigmentering, ett samband som uppvisar en stor variation av dermatologiska manifestationer. Klinisk misstanke spelar en grundläggande roll i den diagnostiska processen och är högre hos patienter med högre risk, inklusive vegetarianer, undernärda patienter, äldre personer och patienter som har malabsorptionssyndrom eller har genomgått gastrektomi eller bariatrisk kirurgi.