6.1 Transmisión sináptica en un circuito reflejo simple
Una de las conductas más simples mediadas por el sistema nervioso central es el reflejo rotuliano o de estiramiento. En respuesta al martillo de un neurólogo al tendón de la rótula, se produce una extensión refleja de la pierna. La figura 6.1 ilustra el neurocircuito que controla esa respuesta refleja. El estiramiento del tendón rotuliano estira el músculo extensor. Más concretamente, estira un grupo de receptores específicos conocidos como receptores del huso muscular o simplemente receptores de estiramiento.
Figura 6.1
El estiramiento provoca potenciales de acción en los receptores de estiramiento que luego se propagan por las fibras aferentes de tipo 1A, cuyos somatos se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal. Los procesos de estas neuronas sensoriales entran entonces en la médula espinal y establecen conexiones sinápticas con dos tipos de células. En primer lugar, se forma una conexión sináptica con la motoneurona extensora situada en el cuerno ventral de la médula espinal. Como resultado de la activación sináptica de esta motoneurona, se elicitan potenciales de acción en la motoneurona y se propagan hacia fuera de las raíces ventrales, invadiendo en última instancia las regiones terminales del axón motor (es decir, la unión neuromuscular), provocando la liberación de acetilcolina, la despolarización de la célula muscular, la formación de un potencial de acción en la célula muscular y una posterior contracción del músculo.
Las neuronas sensoriales también establecen conexiones sinápticas con otro tipo de neuronas de la médula espinal denominadas interneuronas. Las interneuronas se llaman así porque se interponen entre un tipo de neuronas y otro. La interneurona que se muestra es una interneurona inhibidora. Como resultado de su activación a través del proceso de transmisión sináptica, se producen potenciales de acción en la interneurona. Un potencial de acción en la neurona inhibidora conduce a la liberación de una sustancia química transmisora que inhibe la neurona motora flexora, impidiendo así que se produzca un movimiento inadecuado. Este reflejo particular se conoce como reflejo de estiramiento monosináptico porque este reflejo está mediado por un único relé sináptico excitatorio en el sistema nervioso central.
6.2 Mecanismos iónicos de los EPSP
Potenciales sinápticos
Figura 6.2
La figura de la derecha ilustra cómo es posible examinar experimentalmente algunos de los componentes de la transmisión sináptica en la vía refleja que media el reflejo de estiramiento. Normalmente, la neurona sensorial es activada por un estiramiento en el receptor de estiramiento, pero este proceso puede evitarse inyectando una corriente despolarizante en la neurona sensorial. Ese estímulo inicia un potencial de acción en la neurona sensorial que conduce a un cambio en el potencial de la neurona motora. Este potencial se conoce como potencial postsináptico excitatorio (EPSP); excitatorio porque tiende a despolarizar la célula, con lo que tiende a aumentar la probabilidad de disparar un potencial de acción en la neurona motora y postsináptico porque es un potencial registrado en el lado postsináptico de la sinapsis.
Los mecanismos iónicos para el EPSP en la motoneurona espinal son esencialmente idénticos a los mecanismos iónicos para el EPSP en la unión neuromuscular. En concreto, la sustancia transmisora se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a receptores ionotrópicos específicos en la membrana postsináptica, lo que provoca un aumento simultáneo de la permeabilidad al sodio y al potasio (véase la figura 4.10). Los mecanismos de liberación también son idénticos a los de la unión neuromuscular. Un potencial de acción en la terminal presináptica conduce a la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, y la afluencia de Ca2+ hace que se libere la sustancia transmisora.
6.3 Diferencias entre el EPSP en la unión neuromuscular esquelética y los EPSP en el SNC
Hay dos diferencias fundamentales entre el proceso de transmisión sináptica en la sinapsis sensoriomotora de la médula espinal y el proceso de transmisión sináptica en la unión neuromuscular. En primer lugar, la sustancia transmisora liberada por la neurona sensorial no es la ACh, sino el aminoácido glutamato. De hecho, hay muchos transmisores diferentes en el sistema nervioso central: hasta 50 o más y la lista crece cada año. Afortunadamente, estas 50 o más sustancias transmisoras pueden agruparse convenientemente en cuatro categorías básicas: acetilcolina, monoaminas, péptidos y los aminoácidos. En segundo lugar, en contraste con la amplitud de 50 mV del potencial sináptico en la unión neuromuscular, la amplitud del potencial sináptico en una neurona motora espinal, como resultado de un potencial de acción en una fibra aferente 1A, es sólo de aproximadamente 1 mV.
6.4 Suma temporal y espacial
Si la amplitud del potencial postsináptico es sólo de 1 mV, ¿cómo puede desencadenarse un potencial de acción en la neurona motora y funcionar el reflejo? Obsérvese que es poco probable que un EPSP de 1 mV sea suficiente para llevar el potencial de membrana de la motoneurona al umbral para disparar una espiga. Si no hay espiga, no habrá contracción del músculo. La respuesta es que el estiramiento del músculo dispara múltiples potenciales de acción en muchos receptores de estiramiento diferentes. De hecho, cuanto mayor es el estiramiento, mayor es la probabilidad de activar más receptores de estiramiento. Este proceso se denomina reclutamiento. Por lo tanto, múltiples aferentes 1A convergerán en la neurona motora espinal y participarán en su activación. Sin embargo, esta no es toda la respuesta. Recordemos que cuanto mayor es la intensidad del estímulo, mayor es el número de potenciales de acción provocados en un receptor sensorial. Cuanto mayor sea el estiramiento, mayor será el número de potenciales de acción provocados en una sola neurona sensorial y mayor será el número de EPSPs producidos en la neurona motora a partir de ese tren de potenciales de acción en la célula sensorial. Los procesos por los que los múltiples EPSP de las neuronas presinápticas se suman en el espacio y el tiempo se denominan suma temporal y espacial.
Figura 6.3
Sumación temporal. Un único potencial de acción en la neurona sensorial 1 produce un EPSP de 1 mV en la neurona motora. Consideremos ahora las consecuencias de disparar dos potenciales de acción en rápida sucesión (véase la figura anterior). Se provocan dos EPP, el segundo de los cuales se acumula en el borde descendente del primero. Como resultado de dos potenciales de acción, se produce un potencial sumado de unos 2 mV de amplitud. Si hubiera tres potenciales de acción presinápticos y se produjeran con suficiente rapidez, el potencial total sería de unos 3 mV, y así sucesivamente. La suma temporal es una propiedad estrictamente pasiva de las células nerviosas. No se necesitan mecanismos especiales de conducción iónica para explicarla. Los potenciales se suman debido a las propiedades pasivas de la membrana de la célula nerviosa, concretamente a la capacidad de las membranas de almacenar carga. La membrana almacena temporalmente la carga del primer PSP y luego se le añade la carga del segundo PSP para producir un potencial dos veces mayor que el primero. Este proceso de suma temporal depende en gran medida de la duración del potencial sináptico. La suma temporal se produce cuando los potenciales de acción presinápticos se producen en rápida sucesión. El marco temporal depende de las propiedades pasivas de la membrana, concretamente de la constante de tiempo.
Sumación espacial. Consideremos ahora una motoneurona que recibe dos entradas. Un potencial de acción producido en la neurona sensorial 1 produce un EPSP de 1 mV y un único potencial de acción en la neurona sensorial 2 también produce un EPSP de 1 mV. Si los potenciales de acción se producen simultáneamente en la neurona sensorial 1 y en la neurona sensorial 2, los EPSP se suman para producir un EPSP sumado que es el doble de los EPSP individuales. La suma espacial en las células nerviosas se produce debido a la constante espacial, la capacidad de una carga producida en una región de la célula para propagarse a otras regiones de la misma.
6.5 IPSPs
Que una neurona se dispare en respuesta a una entrada sináptica depende de cuántos potenciales de acción se disparen en cualquier entrada aferente, así como de cuántas vías aferentes individuales se activen.
La decisión de disparar también depende de la presencia de entradas sinápticas inhibitorias. La despolarización artificial de la interneurona para iniciar un potencial de acción produce una hiperpolarización transitoria del potencial de membrana de la motoneurona (véase la figura 6.2). El curso temporal de esta hiperpolarización es muy similar al de un EPSP, pero su signo se invierte. El potencial sináptico de la neurona motora se denomina potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) porque tiende a alejar el potencial de membrana del umbral, disminuyendo así la probabilidad de que esta neurona inicie un potencial de acción.
6.6 Mecanismos iónicos para los IPSP
El potencial de membrana de la motoneurona flexora es de aproximadamente -65 mV, por lo que se podría predecir que el IPSP se debería a un aumento de la permeabilidad o la conductancia de un ion cuyo potencial de equilibrio es más negativo que -65 mV. Una posibilidad es el potasio. El potasio media algunos potenciales sinápticos inhibitorios en el sistema nervioso central, pero no en la sinapsis particular entre una interneurona espinal y una neurona motora espinal. En esta sinapsis concreta, el IPSP se debe a un aumento selectivo de la permeabilidad al cloro. Obsérvese que el potencial de equilibrio para el cloruro es de aproximadamente -70 mV. El transmisor liberado por la interneurona espinal se une a una clase especial de receptores ionotrópicos que normalmente están cerrados, pero que se abren y se vuelven selectivamente permeables a los iones cloruro como resultado de la unión del transmisor. Como resultado del aumento de la permeabilidad al Cl-, el potencial de membrana se mueve desde su valor de reposo de -65 mV hacia el potencial de equilibrio del Cl-. (Obsérvese que, en principio, la disminución de la conductancia de Na+ en reposo también podría producir un IPSP).
6.7 Sustancia transmisora de la neurona inhibidora espinal
¿Qué pasa con la sustancia transmisora que libera la interneurona inhibidora en la médula espinal? La sustancia transmisora es la glicina, un aminoácido que se utiliza frecuentemente en el sistema nervioso central como transmisor que produce acciones inhibitorias. Sin embargo, no es el más común. El transmisor más común con acciones inhibitorias es el ácido gamma amino butírico (GABA).
6.8 Respuestas sinápticas metabotrópicas
Además de las respuestas mediadas por los receptores ionotrópicos, existe una clase completamente separada de potenciales sinápticos que tienen duraciones con órdenes de magnitud superiores a las duraciones de los EPSP clásicos. Son los llamados potenciales sinápticos lentos y están mediados por receptores metabotrópicos. Los potenciales sinápticos lentos no se observan en todas las neuronas postsinápticas, pero sí en muchas. La figura siguiente ilustra una neurona postsináptica que recibe dos entradas. Un potencial de acción en la neurona 1 produce un potencial postsináptico excitatorio o EPSP en la célula postsináptica cuya duración es de unos 20 mseg. La neurona 2 también puede producir un potencial postsináptico, pero su duración es más de tres órdenes de magnitud superior a la del potencial sináptico de tipo convencional. El mecanismo de estas respuestas sinápticas lentas implica cambios en el metabolismo de la célula.
Figura 6.4
Figura 6.5
Un mecanismo para un potencial sináptico lento se muestra en la ilustración de la izquierda (Figura 6.5) y en la Figura 11.11. En contraste con el receptor ionotrópico para el que los receptores son realmente parte del complejo de canales, los canales que producen los potenciales sinápticos lentos no están directamente acoplados a los receptores transmisores. Más bien, los receptores están separados del canal. Estos receptores se conocen como metabotrópicos porque implican cambios en el metabolismo de la célula y, en general, cambios en la activación de sistemas específicos de segundos mensajeros. La figura de la izquierda ilustra un ejemplo de un tipo de respuesta que implica la cascada del AMP cíclico. Las PSP lentas están en algunos casos mediadas por el AMP cíclico, pero también lo están por otras proteínas quinasas. En el caso de la respuesta de la figura 6.5, el transmisor activa las proteínas G que conducen a una mayor síntesis de AMP cíclico. El AMP cíclico conduce entonces a la activación de la cinasa dependiente de AMP cíclico (PKA), que fosforila una proteína del canal o un componente del mismo y produce entonces un cambio conformacional en el canal y un cambio en su permeabilidad iónica. A diferencia de un cambio conformacional directo producido por la unión de un transmisor al complejo del canal receptor (visto en las respuestas mediadas por los receptores ionotrópicos), el cambio conformacional se produce por fosforilación. El canal particular es uno que es selectivamente permeable al K+ y está normalmente abierto. Como resultado de la fosforilación del canal por la PKA, el canal se cierra y se vuelve menos permeable al K+. Dado que el potencial de reposo normal se debe a un equilibrio de Na+ y K+, la disminución de la conductancia de K+ favorece los efectos de la conductancia de Na+ y se produce una despolarización.
Es interesante señalar que la activación de los receptores metabotrópicos puede producir efectos mucho más largos que varios cientos de segundos. Por ejemplo, la proteína quinasa A puede difundirse en el núcleo donde puede fosforilar proteínas (es decir, factores de transcripción) que regulan la expresión génica.
6.9 Tipos de transmisión sináptica
Este capítulo y los dos anteriores se han centrado en la transmisión sináptica química. Como ha visto en el caso de las sinapsis químicas, existe una discontinuidad citoplasmática distintiva que separa las membranas presináptica y postsináptica (Fig. 6.6A).
Figura 6.6A
Figura 6.6B
Esta discontinuidad se conoce como hendidura sináptica. La terminal presináptica de las sinapsis químicas contiene una alta concentración de mitocondrias y vesículas sinápticas, y existe un engrosamiento característico de la membrana postsináptica. Como resultado de una despolarización o de un potencial de acción en la terminal presináptica, se liberan transmisores químicos desde la terminal presináptica, que se difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a sitios receptores en la membrana postsináptica. Esto conduce a un cambio de permeabilidad que produce el potencial postsináptico. En el caso de las sinapsis químicas, hay un retardo (por lo general, aproximadamente 0.5-1 ms de duración) entre el inicio de un potencial de acción en la terminal presináptica y un cambio de potencial en la célula postsináptica. El retraso sináptico se debe al tiempo necesario para que el transmisor se libere, se difunda a través de la hendidura y se una a los receptores de la membrana postsináptica. La transmisión sináptica química suele ser unidireccional. Un cambio de potencial en la célula presináptica libera un transmisor que produce un potencial postsináptico, pero una despolarización en la célula postsináptica no produce ningún efecto en la célula presináptica porque no se libera ningún transmisor de la célula postsináptica en la región sináptica. El tipo de sinapsis más predominante es la sinapsis química, y por ello han sido el centro de atención de este capítulo y de los anteriores.
Sin embargo, otra categoría de sinapsis son las asociadas a la transmisión sináptica eléctrica. La transmisión sináptica eléctrica está mediada por estructuras especializadas conocidas como uniones en hendidura (Fig. 6.6B), que proporcionan una vía de continuidad citoplasmática entre las células presinápticas y las postsinápticas. En consecuencia, una despolarización (o una hiperpolarización) producida en el terminal presináptico produce un cambio en el potencial del terminal postsináptico, que se debe a la vía iónica directa entre las células. En el caso de las sinapsis eléctricas, existe un retraso sináptico mínimo; en cuanto se produce un cambio de potencial en el terminal presináptico, se produce un reflejo de ese cambio de potencial en la célula postsináptica. Las uniones eléctricas se encuentran tanto en el sistema nervioso como entre otras membranas excitables, como las células musculares lisas y cardíacas. En estas células musculares, proporcionan una vía importante para la propagación de los potenciales de acción de una célula muscular a otra.
6.10 Neurotoxinas
El descubrimiento de ciertas toxinas ha facilitado en gran medida el análisis de los canales con puerta química y de voltaje, así como el proceso de transmisión sináptica. La siguiente tabla ilustra algunas que han sido especialmente útiles.
| Algunas neurotoxinas importantes | |
| tetrodotoxina (TTX) | Toxina de pescado que bloquea el poro de los canales de Na+ dependientes de voltaje. |
| μ-conotoxina (μ-CTX) | Toxina del caracol cazador de peces con propiedades similares al TTX. |
| Saxitoxina (STX) | Toxina de dinoflagelados marinos con propiedades similares al TTX. La STX también se conoce como veneno paralizante de los mariscos. |
| Conotoxina ω (ω-CTX) | Toxina de caracol de cono que bloquea ciertos tipos de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. |
| Toxina de la araña de tela de embudo (ω-Aga) | Toxina de la araña de tela de embudo que bloquea ciertos tipos de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. |
| apamina | Toxina del veneno de abeja que bloquea ciertos tipos de canales de K+ activados por Ca2+. |
| Carybdotoxina (ChTX) | Toxina del veneno de escorpión que bloquea el poro de algunos canales de K+ activados por Ca2+ y canales de K+ dependientes de voltaje. |
| Curare (d-tubocurarina) | Toxina vegetal que es un inhibidor competitivo de los receptores nicotínicos de ACh. |
| α-bungarotoxina | Toxina de serpiente que es un inhibidor competitivo y altamente irreversible de los receptores de ACh nicotínicos. |
| Picrotoxina | Bloqueador del receptor GABAA aislado de la semilla de Anamirta cocculus. |
| Bloqueador del receptor de la glicina | Aislado de la semilla del árbol de las Indias Orientales Strychnos nux-vomica. |
| Toxina tetánica | Neurotoxina clostridial con actividad de proteasa dependiente del zinc; escinde las proteínas de las vesículas sinápticas en el SNC y bloquea así la liberación de neurotransmisores. |
| Toxina botulínica | Neurotoxina clostridial con actividad de proteasa dependiente de zinc; escinde las proteínas de las vesículas sinápticas en la unión neuromuscular y bloquea así la liberación de ACh. |