Introducción
En los países occidentales, aproximadamente el 15% de las parejas en edad reproductiva son infértiles, definidas por la incapacidad de concebir tras un año de relaciones sexuales sin protección. Un factor masculino es responsable, solo o en combinación con factores femeninos, en aproximadamente la mitad de los casos.
La infertilidad masculina representa uno de los ejemplos más claros de un fenotipo complejo con una base genética importante. Varios factores de riesgo y causas podrían afectar a la fertilidad masculina, incluyendo el estilo de vida, la diabetes, la obesidad, las enfermedades hormonales, los traumatismos testiculares, la criptorquidia, el varicocele, las infecciones genitourinarias, los trastornos eyaculatorios y las terapias de quimio/radio o quirúrgicas.
Las anomalías genéticas identificables contribuyen al 15%-20% de las formas más graves de infertilidad masculina (azoospermia), mientras que la mayoría (30%-60%) de los varones infértiles no reciben un diagnóstico claro; por lo tanto, se notifican como idiopáticas con una fuerte sospecha de subyacentes genéticos. Esto es particularmente evidente en los casos de infertilidad o de fracaso repetido de la reproducción asistida con parámetros seminales normales.
Entre las causas genéticas conocidas de la infertilidad masculina, existen anomalías cromosómicas (identificables mediante el análisis del cariotipo), microdeleciones en Y (identificables mediante técnicas moleculares, especialmente la PCR), y mutaciones genéticas ligadas al cromosoma X y autosómicas (identificables mediante técnicas de diagnóstico molecular) que influyen a diferentes niveles en muchos procesos fisiológicos implicados en la reproducción masculina, como la homeostasis hormonal, la espermatogénesis y la calidad del esperma. Los estudios de asociación genética, el cribado de mutaciones genéticas, los modelos animales y la investigación básica de los últimos años han demostrado claramente la alta prevalencia de las causas genéticas de la alteración espermatogénica y la infertilidad masculina. También han aportado resultados interesantes sobre nuevos posibles factores genéticos implicados en la fertilidad masculina y como marcadores de pronóstico del potencial fecundante de los espermatozoides humanos. Los reordenamientos, es decir, las variaciones en el número de copias (CNV) en los cromosomas sexuales (identificables mediante un array específico de CGH o un array de SNP), se han asociado a un mayor riesgo de deterioro espermatogénico. Recientemente, también se han tenido en cuenta los mecanismos epigenéticos.
Los estudios sobre la genética de la infertilidad masculina son intrínsecamente difíciles y complicados porque esta condición es heterogénea, tiene múltiples causas, puede clasificarse de diferentes maneras (clínica, análisis de semen, paternidad), y es el resultado de intrincadas interacciones gen-ambiente que son difíciles de determinar .
Aunque un número relativamente pequeño de pruebas genéticas están disponibles en la práctica clínica y se recomiendan actualmente en el diagnóstico del varón infértil , los nuevos desarrollos en este campo probablemente sugerirán en un futuro próximo la posible traducción de nuevos marcadores genéticos en la práctica clínica. Por lo tanto, los clínicos deben ser conscientes de su importancia y de su presunto papel en la consecución de un diagnóstico más preciso de las distintas alteraciones espermatogénicas, de los defectos espermáticos y de la información pronóstica. Las pruebas genéticas deberían incluirse de forma rutinaria en el estudio diagnóstico de los hombres infértiles. Se han propuesto diferentes pautas para utilizar correctamente estas pruebas antes de entrar en un programa de reproducción asistida, incluyendo la selección de las pruebas en base a la evaluación clínica inicial, los antecedentes personales y familiares, la exploración física, los datos seminales y hormonales, y el análisis ecográfico del aparato reproductor masculino .
Estas pruebas permiten la asistencia adecuada a las parejas infértiles, ya que exploran la causa de la infertilidad y evalúan el riesgo de la pareja de transmitir sus características genéticas . De hecho, si la selección natural impide la transmisión de las mutaciones causantes de la infertilidad, también es cierto que este mecanismo de protección podría ser superado por las técnicas de reproducción asistida. En consecuencia, la identificación de los factores genéticos de la infertilidad masculina es importante para la asistencia adecuada de las parejas infértiles.
Las pruebas citogenéticas (cariotipo) y el análisis de la microdeleción del cromosoma Y se recomiendan durante el estudio diagnóstico de los pacientes con azoospermia no obstructiva y oligozoospermia grave por insuficiencia testicular, mientras que el análisis del gen de la fibrosis quística CFTR se recomienda en los casos de azoospermia obstructiva . Los casos seleccionados merecerían el análisis de otros genes, como el receptor de andrógenos (AR), los genes responsables del hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), los genes implicados en el descenso testicular y la criptorquidia (INSL3, RXFP2), o los genes responsables de la astenozoospermia completa o la globozoospermia.
A continuación se ilustran más ampliamente las causas genéticas de la infertilidad masculina para una mejor comprensión de las pruebas genéticas propuestas.