El diagnóstico diferencial de las lesiones masivas hepáticas es amplio y llegar al diagnóstico correcto puede ser un reto, especialmente en las biopsias con aguja. El diagnóstico diferencial de los tumores hepáticos en los niños es diferente al de los adultos y está fuera del alcance de esta revisión. En los adultos, el enfoque varía en función de la edad, el sexo y la presencia de una enfermedad hepática de fondo. Las lesiones pueden dividirse a grandes rasgos en primarias y metastásicas (secundarias), y las primarias pueden dividirse a su vez en las de origen hepatocelular y las de origen no hepatocelular. La primera categoría consiste en lesiones benignas y malignas que surgen de los hepatocitos, mientras que la segunda categoría incluye tumores biliares, mesenquimales, hematopoyéticos y vasculares. La discusión de las neoplasias no epiteliales queda fuera del alcance de esta revisión. Las lesiones hepatocíticas comprenden los nódulos displásicos, la hiperplasia nodular focal, el adenoma hepático y el carcinoma hepatocelular, y el diagnóstico diferencial puede ser un reto que requiere la correlación clinicopatológica y la aplicación de marcadores inmunohistoquímicos (IHC). El hígado es un lugar común para la metástasis, que a veces se presenta con un sitio primario desconocido, y el estudio adecuado es la clave para llegar al diagnóstico correcto. El diagnóstico correcto en este contexto requiere un enfoque sistemático con atención a las características histológicas, los hallazgos de imagen, la presentación clínica y el uso juicioso de los marcadores de IHC. La lista de anticuerpos que pueden utilizarse para este fin sigue creciendo continuamente. Es importante que los patólogos estén al día de la sensibilidad y especificidad de estos marcadores y de su función diagnóstica e implicaciones clínicas. El propósito de esta revisión es esbozar el diagnóstico diferencial de las masas hepáticas en adultos y discutir un enfoque algorítmico para hacer un diagnóstico correcto.