Uso de anticonceptivos orales
La asociación entre el uso de anticonceptivos orales y el ictus se demostró ya en 1969, con informes de un aumento de hasta seis veces en el riesgo de ictus.161 Sin embargo, estos primeros estudios se referían a anticonceptivos orales que contenían dosis relativamente altas de hormonas, a diferencia de los preparados de estrógeno de baja dosis que se utilizan actualmente.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha realizado el mayor estudio de casos y controles sobre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de ictus. En 697 mujeres de entre 20 y 44 años con ictus isquémico, la odds ratio ajustada para la aparición de ictus entre las mujeres que usaban anticonceptivos orales en comparación con las que nunca los habían usado fue de 3,0 (IC del 95%: 1,65 a 5,4) en las europeas y de 2,9 (IC del 95%: 2,15 a 4,00) en las no europeas.162 Los antecedentes de hipertensión o de consumo de tabaco aumentaban el riesgo en ambos grupos, y el riesgo era menor si las mujeres se habían sometido a una medición de la presión arterial antes de empezar a tomar el medicamento. En los sujetos europeos, la odds ratio en las mujeres que utilizaban preparados farmacológicos que contenían menos de 50 μg de estrógenos era de 1,53 (IC del 95%: 0,71 a 3,31), frente a 5,3 (IC del 95%: 2,56 a 11,0) en las que utilizaban preparados de dosis más altas. Las conclusiones del estudio fueron que la incidencia global de ictus en mujeres jóvenes es baja, y el riesgo atribuible debido al uso de anticonceptivos orales es pequeño. Las mujeres que toman anticonceptivos orales probablemente pueden reducir el riesgo de ictus modificando los factores de riesgo convencionales, como el consumo de tabaco y la hipertensión.
Otro gran estudio poblacional de casos y controles realizado en los centros médicos Kaiser Permanente del norte de California observó 408 casos de ictus en más de un millón de mujeres.163 Se calculó una incidencia de ictus de 11,3 por cada 100.000 mujeres-año con una odds ratio de 1,18 (IC del 95%: 0,54 a 2,59) para el ictus isquémico y de 1,14 (IC del 95%: 0,6 a 2,16) para el ictus hemorrágico en las usuarias de anticonceptivos orales, la mayoría de las cuales utilizaban fórmulas de estrógenos de baja dosis. Al igual que en el estudio de la Organización Mundial de la Salud, se observó una interacción positiva entre los anticonceptivos orales y el tabaquismo, con un aumento del riesgo de ictus hemorrágico. Basándose en los resultados de este estudio, los anticonceptivos orales con dosis bajas de estrógenos no parecen aumentar el riesgo de ictus.
En un análisis conjunto de dos estudios basados en la población, Schwartz y asociados encontraron una odds ratio ajustada para el ictus isquémico en las usuarias actuales de anticonceptivos orales de dosis bajas de 0,66 (IC del 95%: 0,29 a 1,47) en comparación con las mujeres que nunca habían utilizado anticonceptivos orales, y una odds ratio de 0,95 (IC del 95%: 0,46 a 1,93) para el ictus hemorrágico.164 Las odds ratio aumentaron a 2,08 y 2,15 para el ictus isquémico y hemorrágico, respectivamente, en las usuarias actuales de anticonceptivos orales que también tenían antecedentes de migrañas. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que las migrañas hemipléjicas podrían clasificarse erróneamente como ictus, elevando artificialmente el riesgo de ictus calculado en estas pacientes.
Independientemente, los datos sugieren de nuevo que las mujeres que utilizan dosis bajas de anticonceptivos orales no tienen un mayor riesgo de ictus.165-169 Con una tasa de incidencia de 11 casos por cada 100.000 mujeres-año, los autores señalan que incluso con un riesgo relativo supuesto de 2, sólo se produciría un ictus adicional por cada 100.000 mujeres-año como resultado del uso de anticonceptivos orales, y los beneficios anticonceptivos y no anticonceptivos del fármaco superan con creces los riesgos potenciales. Del mismo modo, en una de las revisiones más completas de la literatura hasta la fecha, Thorogood estima que el uso de anticonceptivos orales de baja dosis aumenta el riesgo de ictus en no más de un evento por cada 50.000 mujeres-año, que es considerablemente menor que el riesgo de ictus debido al embarazo.170 Gillum y sus colegas encontraron un riesgo de ictus ligeramente superior en su metaanálisis de 73 estudios sobre el ictus isquémico y el uso de anticonceptivos orales, encontrando 4,1 ictus isquémicos adicionales por cada 100.000, con un riesgo relativo de 1,93 para los preparados de bajo contenido en estrógenos.171 Por lo tanto, aunque los datos son algo contradictorios, parece que incluso si los anticonceptivos orales de baja dosis aumentan el riesgo de ictus, este aumento es tan pequeño que no debería alterar las prácticas de prescripción actuales. Sin embargo, dado el riesgo de ictus aparentemente aditivo que confieren los factores de riesgo tradicionales en las usuarias de anticonceptivos orales (como la hipertensión, el tabaquismo y la diabetes), se requiere una consideración más cuidadosa y puede que incluso sea necesario desaconsejar el uso de anticonceptivos orales en estas pacientes de «mayor riesgo».
Ha habido tres ensayos clínicos importantes que han investigado la relación entre el ictus y la terapia hormonal sustitutiva posmenopáusica. Dos ensayos se centraron en la prevención secundaria, el Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 y el Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),173 mientras que el tercero, el Women’s Health Initiative (WHI), examinó la prevención primaria.174 Todos indican que la terapia hormonal posmenopáusica no es eficaz para reducir el riesgo de un ictus recurrente o de muerte entre las mujeres con enfermedad vascular establecida o para la prevención de un primer ictus.175 En particular, los estudios Women’s Estrogen for Stroke Trial y Women’s Health Initiative mostraron un aumento del riesgo de ictus en aquellas personas que seguían una terapia hormonal sustitutiva activa, con un riesgo relativo de 2,3 durante los primeros 6 meses en el Women’s Estrogen for Stroke Trial y el ensayo Women’s Health Initiative finalizó debido a un aumento de los eventos vasculares que incluía un aumento absoluto de 8 ictus por cada 10.000 personas-año. Por lo tanto, en general, debe desaconsejarse la terapia hormonal sustitutiva posmenopáusica a largo plazo en individuos con riesgo de eventos cerebrovasculares.
La patogénesis del ictus con el uso de preparados anticonceptivos orales implica probablemente una variedad de mecanismos. Los anticonceptivos orales pueden causar una predisposición a la hipercoagulabilidad y se asocian a un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa.176 Además, las mujeres que ya tienen riesgo de enfermedad vascular por otras causas, como el consumo de tabaco, la hipertensión, la mutación del factor V Leiden o las coagulopatías heredadas, pueden tener un riesgo aún mayor de sufrir un ictus cuando utilizan anticonceptivos orales.176 Aunque los efectos de los estrógenos sobre los mecanismos de la hemostasia son amplios, las pruebas de la función plaquetaria han proporcionado datos contradictorios.177,178 Se ha demostrado que los estrógenos aumentan los niveles séricos de una serie de proteínas de la cascada de la coagulación, como el fibrinógeno; los factores II, VII, IX, X y XII; y la proteína C.177 Aunque los estrógenos tienen el potencial de inducir un estado de hipercoagulabilidad, aún no se han dilucidado los mecanismos específicos implicados. Todavía no es posible predecir qué mujeres tienen un mayor riesgo de tromboembolismo durante el uso de anticonceptivos orales, pero es conveniente realizar un cribado para detectar coagulopatías subyacentes (deficiencia de proteína C/S, deficiencia de antitrombina III, mutación del factor V Leiden) en cualquier mujer que tenga un accidente cerebrovascular mientras toma anticonceptivos orales, ya que el uso de anticonceptivos puede desenmascarar anomalías de la coagulación previamente latentes.