Vía de la IL-6

La vía mediada por Ras, actuando a través de SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2), y SOS1 (Son of Sevenless-1) aguas arriba y activando cinasas MAP aguas abajo, activa factores de transcripción como Elk1 y NF-IL-6 (C/EBP-Beta) que pueden actuar a través de sus propios elementos de respuesta afines en el genoma. Estos factores y otros factores de transcripción como la Proteína Activadora-1 y el SRF (Factor de Respuesta al Suero) que responden a muchas vías de señalización diferentes se unen para regular una variedad de promotores y potenciadores complejos que responden a la IL-6 y a otros factores de señalización . Además de las vías JAK/STAT y Ras/MAP quinasa, la IL-6 también activa la PI3K (fosfoinositida-3 quinasa). La cascada PI3K/Akt/NF-KappaB activada por la IL-6, funciona de forma cooperativa para lograr el máximo efecto antiapoptótico de la IL-6 contra el TGF-Beta (Factor de Crecimiento Transformante-Beta). El mecanismo antiapoptótico de PI3K/Akt se atribuye a la fosforilación del miembro de la familia BCL2 (leucemia de células B-2) BAD (promotor de la muerte asociado a BCL2) por Akt. El BAD fosforilado se asocia entonces con el 14-3-3, que secuestra el BAD del BCLXL, promoviendo así la supervivencia celular. La regulación del miembro de la familia BCL2 también se considera uno de los mecanismos antiapoptóticos de STAT3, del que se ha informado que es capaz de inducir BCL2 en las células pro-B. Así pues, es probable que ambas vías de señalización antiapoptótica transducidas por la IL-6 converjan hacia los miembros de la familia BCL2, que podrían actuar aguas arriba de la Caspasa3. La IL-6 también bloquea la activación de la Caspasa3 inducida por el TGF-Beta. Además de la inducción de BCL2, STAT3 puede regular directamente la transcripción de p21, que está implicada en la antiapoptosis. La terminación de la señalización de la citoquina tipo IL-6 se produce a través de la acción de las fosfatasas de tirosina, el proteasoma y los inhibidores de la cinasa JAK SOCS (Supresor de la señalización de la citoquina), PIAS (Inhibidores de la proteína STAT activada) y la internalización de los receptores de la citoquina a través de GP130. Una de las principales acciones de la IL-6 es la activación transcripcional de los genes APP (proteínas plasmáticas de fase aguda) en las células hepáticas. La SHP2 actúa como regulador negativo de la señalización JAK/STAT, en parte regulando a la baja la actividad JAK, moderando así indirectamente la inducción de los genes APP dependientes de STAT3. La IL-6 estimula varios tipos de leucocitos y la producción de proteínas de fase aguda en el hígado. Es especialmente importante para inducir a las células B a diferenciarse en células formadoras de anticuerpos (células plasmáticas). La IL-6 se libera en la circulación, donde actúa de forma similar a las hormonas para inducir la lipólisis y la oxidación de las grasas. En experimentos más recientes, se ha demostrado que la infusión de IL-6 aumenta la eliminación de glucosa durante un clamp euglucémico hiperinsulinémico en humanos sanos. El tratamiento con IL-6 de los miotubos aumenta la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa basal y estimulada por la insulina, y la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática. Además, la IL-6 aumenta rápida y notablemente la AMPK (proteína quinasa activada por el AMP) y los efectos metabólicos de la IL-6 fueron abrogados en las células infectadas con AMPK dominante negativa. Por último, la IL-6 media los efectos antiinflamatorios estimulando la producción de citoquinas antiinflamatorias y suprimiendo la producción de TNFα. Sugerimos que la IL-6 y otras citoquinas derivadas del músculo (mioquinas) pueden desempeñar un papel en la prevención de la diabetes de tipo 2.