Variantes genéticas en el SNCA y el riesgo de enfermedad de Parkinson esporádica y resultados clínicos: Una Revisión

Abstracto

Hay una creciente evidencia de la contribución de la susceptibilidad genética a la etiología de la enfermedad de Parkinson (EP). Las variaciones genéticas en el gen SNCA están bien establecidas por estudios de vinculación y de asociación de todo el genoma. Se han encontrado asociaciones positivas de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en SNCA y un mayor riesgo de EP. Sin embargo, se desconoce el papel de las variantes del SNCA en los rasgos o fenotipos individuales de la EP. Aquí, revisamos la literatura actual e identificamos 57 estudios, realizados en catorce países diferentes, que investigaron las variantes SNCA y la susceptibilidad a la EP. Discutimos los hallazgos basados en factores ambientales, historia de la EP, resultados clínicos y etnicidad. En conclusión, los SNPs dentro del gen SNCA pueden modificar la susceptibilidad a la EP, conduciendo a un riesgo mayor o menor. Las asociaciones de riesgo de algunos SNPs variaron entre las muestras. Cabe destacar que no se encontraron estudios en poblaciones sudamericanas o africanas. Hay poca información sobre los efectos de estas variantes en aspectos clínicos particulares de la EP, como los síntomas motores y no motores. Del mismo modo, la evidencia de posibles interacciones entre los SNCA y los factores ambientales o la progresión de la enfermedad es escasa. Es necesario ampliar la aplicabilidad clínica de estos datos así como investigar el papel de los SNCA en poblaciones con diferentes orígenes étnicos.

1. Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por una disfunción motora pero que también provoca déficits no motores . Aunque la etiología de la EP sigue sin estar clara, se ha implicado la interacción entre factores genéticos y ambientales en la aparición de la enfermedad . Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado variantes de muchos genes candidatos que contribuyen a la susceptibilidad a la EP, como las variaciones del gen SNCA . Además, ciertos polimorfismos del SNCA se encuentran entre los principales factores de riesgo de la EP esporádica.

El gen SNCA está localizado en el cromosoma 4 humano y codifica la proteína alfa-sinucleína. La función fisiológica de la alfa-sinucleína no se conoce por completo. Los estudios han demostrado un papel clave de la alfa-sinucleína en la regulación de la liberación de neurotransmisores, la función sináptica y la plasticidad de las neuronas dopaminérgicas. La implicación en la transmisión dopaminérgica y la presencia predominante de alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy denotan la relación de esta proteína con la etiología de la EP. Además, los datos genéticos apoyan el papel de la alfa-sinucleína en el proceso patogénico de la enfermedad. Por ejemplo, se identificaron mutaciones sin sentido en el locus SNCA en formas familiares de EP (A53T, A30P, E46K y H50Q) , así como en pacientes con EP esporádica (A18T y A29S) . Además, las duplicaciones y triplicaciones del locus SNCA causan parkinsonismo familiar y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.

Los análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en estudios de casos y controles realizados en diferentes poblaciones han mostrado una asociación entre varios polimorfismos SNCA y el riesgo de EP. Por ejemplo, la repetición de dinucleótidos REP1 localizada en el promotor de SNCA (SNCA-REP1) y las variantes de la región 3′ no traducida (UTR) son frecuentemente investigadas . Las variaciones en estas regiones pueden aumentar la susceptibilidad a la EP al interferir con los sitios de unión de los factores de transcripción y crear o destruir los sitios diana de los microARN, lo que a su vez modifica la expresión génica.

A pesar de que este tipo de estudios son frecuentes, las investigaciones sobre la asociación entre los SNP y el riesgo de EP en diferentes poblaciones muestran resultados contradictorios. Además, las consecuencias de la variabilidad genética en los fenotipos clínicos, así como la interacción entre los sustratos genéticos y ambientales, están poco dilucidadas. Idealmente, los datos de los estudios de SNP mejorarían el conocimiento de las vías fisiopatológicas y ayudarían a orientar el mejor programa terapéutico. Esta revisión pretende identificar y comparar los principales estudios de asociación de SNP realizados en diferentes poblaciones. Se discute el papel de los polimorfismos SNCA como factor de riesgo para la EP y su asociación con los resultados clínicos.

2. Búsqueda bibliográfica

Realizamos una búsqueda en las bases de datos relevantes PubMed/Medline y Scopus de estudios hasta julio de 2016 utilizando combinaciones de las palabras clave «polimorfismo», «alfa sinucleína», «gen SNCA» y «enfermedad de Parkinson». Se seleccionaron los artículos que cumplían los siguientes criterios de inclusión: (a) artículos escritos en inglés; (b) artículos que describieran investigaciones de SNPs en el gen SNCA; (c) artículos que tuvieran datos disponibles de distribuciones de alelos y genotipos; (d) estudios realizados en humanos; (e) estudios que incluyeran participantes diagnosticados con la enfermedad de Parkinson. Se seleccionaron 57 estudios para realizar la revisión. Además, a pesar de no cumplir necesariamente con los criterios de selección, se incluyeron otras publicaciones relevantes a lo largo del artículo para fomentar la discusión.

De cada estudio se extrajo la siguiente información: autores, año de publicación, país de la población estudiada, número de pacientes y sujetos de control, asociación de riesgo con la EP, e investigación de factores ambientales y resultados clínicos. La asociación de los polimorfismos SNCA y la susceptibilidad a la EP se evaluó a menudo comparando la frecuencia del alelo de riesgo y los genotipos de riesgo en pacientes y controles. Los valores de la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza (IC del 95%) indicaron la característica y la importancia de la asociación (los valores de la OR superiores a 1 indicaron un aumento del riesgo y los valores inferiores a 1 sugirieron una reducción del riesgo).

La tabla 1 resume los datos principales de los 57 estudios seleccionados. La mayoría de los estudios se realizaron en poblaciones caucásicas y asiáticas. Los estudios se realizaron en catorce países diferentes (México, China, Rusia, Alemania, Taiwán, EE.UU., Japón, España, Italia, Irlanda, Países Bajos, Noruega, Australia y Grecia) reuniendo a pacientes de veinte países (México, China, Rusia, Alemania, Taiwán, EE.UU., Japón, España, Italia, Noruega, Países Bajos, Serbia, Irlanda, Australia, Francia, Grecia, Polonia, Suecia, Irán y Australia). El tamaño de las muestras varió de 91 a 5302 pacientes en los grupos de EP. La edad media al inicio de la EP varió de 45,2 a 68,2 años.

3. Los SNPs y el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson

Los GWAS han identificado 28 loci distintos que modifican el riesgo individual a la EP y sugieren que los factores genéticos contribuyen al menos a una cuarta parte de la variación total en la susceptibilidad a la EP . Los dos genes más consistentes para la susceptibilidad a la EP esporádica son los genes de la alfa-sinucleína (SNCA) y de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT), que pueden ejercer efectos independientes o conjuntos sobre el riesgo de EP . Además, las variantes en otros genes previamente vinculados con formas autosómicas (LRRK2, PARK16-18 y GBA) también han mostrado asociación con el riesgo de EP . Basado en los valores de odds ratio e intervalos de confianza en los estudios seleccionados, treinta y nueve diferentes SNPs en el gen SNCA mostraron un efecto estadísticamente significativo en la susceptibilidad a la EP: nueve variantes en el extremo 5′, nueve variantes cerca del extremo 3′, y 25 variantes en el intrón (Tabla 2). Las ubicaciones de los seis SNPs más frecuentemente investigados dentro del gen SNCA se ilustran en la Figura 1.

Variante Región Alelos Estudios con asociación significativa con el riesgo de EP REP1 Promotor 259 pb/261 pb/263 pb () (↓) rs1372519 Promotor A/G (↓) rs2301134 Promotor C/T () rs2301135 Promotor C/G (↓) rs2619361 Promotor A/C () rs2619362 5′ región C/T () rs2619363 5′ región G/T () rs2619364 5′ región A/G () rs2583988 5′ región C/T () rs2119787 Intron A/G (↓) rs2197120 Intron A/G (↓) rs2572324 Intron C/T () rs2583959 Intron C/G () rs2736990 Intron T/C () (↓) rs2737020 Intron C/T (↓) rs2737029 Intron C/T () rs2737033 Intron A/G () rs356164 Intron C/G (↓) rs356168 Intron A/G () rs356186 Intron A/G (↓) rs356203 Intron A/G () rs356204 Intron A/G () rs3822086 Intron C/T (↓) rs3857057 Intron A/G () rs3857059 Intron A/G () rs6848726 Intron C/T (↓) rs7684318 Intron C/T () rs7689942 Intron C/T () rs894278 Intron G/T () rs1372520 Intron C/T () (↓) rs10018362 Intron C/T () rs2737012 Intron C/T () rs3756063 Intron C/G () rs3775423 Intron C/T () rs356221 3′ región A/T () rs356165 3′ región A/G () rs356182 3′ región A/G () rs356218 3′ región A/G () rs356219 3′ región A/G () rs356220 3′ región C/T () (↓) rs356225 3′ región C/T () rs181489 3′ región C/T () rs11931074 3′ región G/T () (↓)

SNP: Polimorfismo de un solo nucleótido. Véase la tabla 1. Las flechas indican si el SNP aumentó () o redujo (↓) la susceptibilidad a la EP en cada estudio, basándose en los valores de la odds ratio y los intervalos de confianza.

Tabla 2

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en SNCA asociados con la enfermedad de Parkinson.

Figura 1

Diagrama que ilustra las localizaciones de los principales SNPs en el gen SNCA humano revisado en el presente estudio: SNCA-REP1 (región promotora), rs2736990 (intrón 4), rs356165 (3′ UTR), y rs356219, rs356220 y rs11931074 (extremo 3′). Los recuadros negros indican los exones traducidos, los recuadros grises indican las regiones no traducidas, y la línea blanca indica los intrones.

Se han propuesto dos grandes bloques de desequilibrio de ligamiento en el gen SNCA: (1) un bloque 5′ que se extiende desde la región del promotor hasta el exón 4 y (2) un bloque 3′ que incluye el intrón 4, el 3′ UTR y la región del extremo 3′ del gen . Los SNPs en el bloque 3′ presentaron una asociación más expresiva con la EP. El mayor número de marcadores significativos en el bloque 3′ a través de diferentes poblaciones sugiere un mayor efecto causal para las variantes localizadas en el extremo 3′ en comparación con el extremo 5′. El bloque 3′ contiene elementos con mayor conservación a través de las especies, lo que enfatiza su relevancia biológica .

El microsatélite polimórfico REP1 (D4S3481) en la región promotora de SNCA es uno de los polimorfismos más frecuentemente investigados y fue señalado como factor de riesgo en trece de los artículos . La región REP1 desempeña un papel crucial en la regulación de la expresión de la proteína alfa-sinucleína. Las variantes en REP1 son el único polimorfismo funcional putativo identificado dentro del locus SNCA. El SNP REP1 es un polimorfismo trialélico con los alelos de mayor longitud (263 pb) y de longitud intermedia (261 pb) generalmente asociados con un mayor riesgo de EP, como se ha visto en estudios con muestras norteamericanas , alemanas , griegas y holandesas. En 2006, un meta-análisis que incluía más de 5000 sujetos proporcionó una fuerte evidencia de que el alelo de 263 pb era más frecuente en los casos y que el alelo de 259 pb era más frecuente en los controles (indicando un menor riesgo de EP) . Los otros cuatro SNP en la región 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 y rs2583988) contribuyeron al aumento del riesgo de EP en las poblaciones norteamericanas y europeas.

Veinticinco variantes intrónicas se asociaron con la susceptibilidad a la EP, aunque la función precisa de esas variantes del SNCA humano es aún desconocida. El SNP rs2736990 en el intrón 4 fue el más frecuente, con la excepción de un estudio; este SNP fue un factor de riesgo consistente para la EP . Del mismo modo, los SNPs rs2572324, rs7684318 y rs894278 también aumentaron la susceptibilidad a la EP esporádica . Por el contrario, se encontró una reducción significativa del riesgo de EP para el SNP rs356186 en muestras italianas, norteamericanas e irlandesas.

Recientemente, los SNPs localizados cerca del extremo 3′ también han sido identificados como factores de riesgo para la EP. Dentro de la región 3′, la mayoría de los estudios se centraron en el rs356219, el rs11931074 y el rs356165. Entre ellos, el SNP rs356219 fue el más investigado, y destaca como un factor de riesgo consistente para la EP en doce de los estudios. Las variantes en la región 3′ posiblemente aumentan la expresión de SNCA debido a la mala regulación del control postranscripcional. En la región 3′ no traducida (UTR), hay sitios de unión a objetivos para dos microARNs (mir-7 y mir-153), y las alteraciones en estas regiones podrían afectar a la estabilidad y traducción del ARNm. Además, mir-7 y mir-153 se asociaron con la expresión del ARNm de SNCA en estudios humanos. El SNP rs356219 mostró una sólida asociación como marcador común de susceptibilidad en doce estudios con pacientes de Rusia, Alemania, España, Japón, China, Estados Unidos, Reino Unido y Países Bajos. Del mismo modo, el SNP rs11931074 mostró una asociación significativa con el aumento del riesgo de EP en siete estudios, cuatro de los cuales se realizaron en muestras chinas.

Las variantes rs356221, rs356165 y rs356182 en el 3′ UTR también contribuyen significativamente al aumento del riesgo de EP en Alemania , Estados Unidos , China , Taiwán y Países Bajos . Estos hallazgos refuerzan el papel de un mecanismo postranscripcional en la etiología de la EP. La variante rs356165 fue la más expresiva.

4. Interacciones entre los SNP del SNCA y los factores ambientales

A pesar de la relevancia de los datos ambientales para la comprensión de la etiología de la EP, la mayoría de los estudios contienen poca o ninguna información sobre las posibles asociaciones entre los SNP del SNCA y los factores ambientales (Tabla 3).

Factores ambientales Estudios Resultados Fumar Individuos con GG-rs356219 y TT-rs356220 y portadores del alelo REP1-263 pb que nunca habían fumado tenían un riesgo significativamente mayor de padecer EP. Ingesta de café Ningún SNP se asoció significativamente con este factor. Exposición a pesticidas Chung et al. encontraron una asociación sugestiva entre C-rs3775423 y la exposición a pesticidas. Consumo de alcohol Brighina et al. encontraron efectos independientes al consumo de alcohol y REP1-SNCA. El consumo de alcohol se asoció con una disminución del riesgo de EP. Las lesiones en la cabeza Las lesiones en la cabeza aumentan el riesgo de EP, especialmente cuando se producen antes de los 30 años; no hay asociación significativa con los SNP de SNCA.

Ver Tabla 1.

Tabla 3

Asociación de los factores ambientales de la EP con los SNP en el SNCA.

La EP esporádica se considera el resultado de complejas interacciones entre factores de riesgo genéticos y ambientales. Se ha informado de que la exposición profesional a plaguicidas, la vida rural y el consumo de agua de pozo aumentan el riesgo de EP . Por el contrario, el tabaquismo y la ingesta de cafeína han sido señalados como factores de protección. Además, aunque de forma menos consistente, la reducción del riesgo de EP se asoció con el consumo de alcohol . En algunos estudios se investigaron las posibles interacciones entre los SNCA y la exposición a pesticidas, el hábito de fumar, los traumatismos craneales o el consumo de café y alcohol. En general, los datos demostraron algunas interacciones por pares, pero sin alcanzar niveles significativos tras la corrección de Bonferroni. Por ejemplo, aunque Miyake et al. , Chung et al. y Gao et al. encontraron un efecto protector significativo del hábito de fumar contra la EP, corroborando los datos epidemiológicos, sólo el primer estudio encontró interacciones significativas entre los SNPs rs356219 y rs356220 y el tabaquismo.

Los meta-análisis han reforzado la asociación inversa entre el tabaquismo y el riesgo de EP de forma más consistente que otros factores ambientales (la vida rural, el consumo de agua de pozo, la agricultura y el uso de pesticidas). Uno de los mecanismos que se sugiere que subyacen a esta neuroprotección es la reducción de los niveles cerebrales de la enzima monoamino oxidasa B (MAO B), una isoforma que metaboliza selectivamente la dopamina. Esta reducción aumentaría los niveles de dopamina y disminuiría la producción de peróxido de hidrógeno y los índices de estrés oxidativo . Una explicación alternativa es que el humo induce la actividad de la enzima citocromo P-450. Esta enzima es responsable del metabolismo de los fármacos antipsicóticos y de la desintoxicación de ciertas toxinas ambientales como el MPTP . A este respecto, un estudio de casos y controles realizado en países europeos investigó los polimorfismos con relevancia para la expresión cerebral y el metabolismo de las sustancias contenidas en el humo del tabaco y confirmó las interacciones significativas de los SNP en los genes de la familia de enzimas del citocromo P-450 (GSTM1, GSTP1 y NAT2). Sin embargo, no hay información sobre los mecanismos que explican la interacción biológica entre los genotipos SNCA y el consumo de cigarrillos.

5. Interacciones entre los SNP del SNCA y los resultados clínicos de la EP

La influencia de los polimorfismos en la variabilidad fenotípica de la EP sigue sin estar clara. De hecho, pocos estudios investigaron específicamente sus asociaciones con aspectos particulares de la enfermedad, como la historia de la enfermedad y los resultados clínicos (Tabla 4).

SNPs fueron asociados con un inicio más temprano de la EP: REP1-263 pb ; C-rs2736990 ; G-rs894278 ; G-rs356219 ; G-rs356215 Variables Estudios Resultados Edad de inicio Resultados motores Wang et al. encontraron una asociación protectora entre los portadores del alelo T-rs11931074 y la gravedad motora. Ritz et al. encontraron que los alelos REP1-263 pb y G-rs356165 aumentaban el riesgo de un declive más rápido de la función motora, mientras que Markopoulou et al. demostraron que el alelo REP1-263 bp reducía el riesgo de desarrollar deficiencias motoras Resultados cognitivos Markopoulou et al. mostraron un mayor riesgo de deterioro cognitivo en los portadores del alelo REP1-259 bp. Guella et al. encontraron una asociación significativa de C-rs10018362, T-rs7689942 y G-rs1348224 con la EP con demencia La ansiedad y la depresión Ningún SNP se asoció significativamente con los síntomas Trastornos autonómicos y del sueño Ningún SNP se asoció significativamente con los síntomas Hiposmia En el estudio de Chen et al.el genotipo TT-rs11931074 aumentó el riesgo de hiposmia en la EP

Ver Tabla 1. Cuestionarios utilizados: Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson-III y Hoehn y Yahr. Cuestionarios utilizados: Mini-Mental State Examination, Frontal Assessment Battery, Montreal Cognitive Assessment, Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Cognition, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Letter-Number Sequencing Test and Trail Making Test, Semantic and Phonemic Verbal Fluency Tests, and Benton Judgment of Line Orientation test. Cuestionarios utilizados: Escala de Clasificación de Hamilton para la Depresión y la Ansiedad y el Inventario de Depresión de Beck. Cuestionarios utilizados: Cuestionario de Trastorno de Conducta del Sueño REM, y Escalas de Resultados en la Enfermedad de Parkinson Autonómicas, de Sueño Nocturno, de Somnolencia Diurna y de Complicaciones Psiquiátricas.

Tabla 4

Asociación de los aspectos clínicos de la EP y los SNPs dentro del SNCA.

La edad de inicio es el aspecto más frecuentemente investigado y bien establecido en la historia de la enfermedad. Los polimorfismos localizados en el promotor (REP1), los intrones (rs2736990, rs894278) y la región 3′ (rs356219 y rs356165) se sugieren como predictores de un inicio más temprano de la EP en muestras australianas y chinas, españolas, alemanas y del Reino Unido. La identificación de las características genéticas asociadas con el inicio de la EP tiene un potencial relevante para la orientación terapéutica. En vista del hecho de que la neurodegeneración precede a la aparición de los síntomas motores, es crítico predecir el riesgo de desarrollar EP antes de las manifestaciones clínicas.

Aunque se espera que las variantes del SNCA influyan en los rasgos o fenotipos individuales de la EP esporádica, esta asociación fue poco explorada en los estudios. En un estudio longitudinal con una muestra norteamericana, Ritz et al. mostraron que la variante del promotor REP1-263 pb y el alelo G-rs356165 son factores de riesgo para una progresión motora más rápida en pacientes de EP caucásicos y no caucásicos (OR 1,66; IC 95%: 0,96-2,88). Wang et al. encontraron una asociación protectora entre el alelo T-rs11931074 y la gravedad motora. Sin embargo, en una muestra más amplia de pacientes caucásicos, Markopoulou et al. demostraron que el alelo REP1-263 pb reducía el riesgo de desarrollar deficiencias motoras. Esta divergencia puede ser el resultado de las diferencias en los métodos de evaluación motora. Según Markopoulou et al. , las discrepancias también pueden sugerir un papel dual y dependiente del tiempo de SNCA.

Las deficiencias en la función olfativa son una característica no motora común en las primeras etapas de la EP, y el genotipo TT-rs11931074 puede aumentar el riesgo de hiposmia en los casos de EP.

Otros estudios señalaron asociaciones débiles o ausentes con resultados clínicos como la ansiedad o la depresión , los trastornos del sueño y autonómicos , y las deficiencias cognitivas . En cuanto a las características cognitivas, Markopoulou et al. demostraron que el alelo REP1-259 pb aumentaba el riesgo de resultados cognitivos. Trotta et al. encontraron asociaciones significativas de los alelos C-rs10018362, T-rs7689942 y G-rs1348224 con la EP con demencia y también identificaron un haplotipo específico en el intrón 4 de SNCA (C-rs62306323 y T-rs7689942) asociado con un mayor riesgo de EP con demencia. Es importante mencionar que los datos limitados de las asociaciones de SNP con el fenotipo de la EP en estudios transversales podrían estar relacionados con un solo evento de evaluación clínica, lo que podría enmascarar posibles efectos. Los estudios de tales asociaciones podrían proporcionar una importante aplicabilidad clínica de los hallazgos significativos de los estudios de genotipificación. Se necesitan más estudios que evalúen aspectos clínicos específicos, especialmente con diseños longitudinales, para mejorar la comprensión de cómo los factores genéticos contribuyen a la EP.

6. Efectos biológicos de los SNP del SNCA

Hay cada vez más evidencia que apoya los efectos biológicos de las variantes genéticas en el SNCA, posiblemente modificando la expresión de la alfa-sinucleína. Entre los estudios enumerados en la Tabla 5, se investigaron las asociaciones de las variantes SNCA-REP1 y 3′ (rs356219 y 11931074) y los niveles periféricos de alfa-sinucleína en poblaciones chinas y norteamericanas. Mata et al. encontraron una asociación del genotipo CC-356219 con el aumento de los niveles plasmáticos de alfa-sinucleína. Una variación en la región REP1 podría afectar a la actividad transcripcional aumentando la expresión de alfa-sinucleína y la consiguiente acumulación de la proteína . La duplicación y triplicación de SNCA en la EP familiar se ha relacionado con un aumento de los niveles de expresión del ARNm y con la gravedad de la enfermedad .

Estudio SNP Alelo de riesgo Resultados Hu et al. rs11931074 T El alelo se asoció con niveles reducidos de alfa-sinucleína en suero REP1 Los diferentes alelos y genotipos no influyeron en los niveles de alfa-sinucleína en suero Mata et al. rs356219 C CC genotipo se correlacionó con el aumento de los niveles de alfa-sinucleína en plasma Fuchs et al. rs2583988 T No hay correlación con los niveles de ARNm o de proteína de la alfa-sinucleína REP1 261 pb 256 pb/256 bp genotipo se asoció con niveles más bajos de alfa-sinucleína evaluados en muestras de sangre; ningún efecto en muestras cerebrales rs356219 C El genotipo CT se correlacionó con mayores niveles de ARNm de SNCA en la sustancia negra y el genotipo TT mostró mayores niveles de ARNm de SNCA en el cerebelo; ningún efecto en muestras de sangre McCarthy et al. rs2736990 G En los 3 SNP, el genotipo GG se correlacionó con una mayor proporción de expresión del ARNm de SNCA112 en la corteza frontal rs356165 G rs356219 G McCarthy et al. rs3857059 G No hay correlación entre los genotipos y la relación de los niveles de expresión de SNCA112 mRNA rs17016074 A Cardo et al. rs356165 rs11931074 G T No hay diferencias significativas para los niveles de la isoforma SNCA entre los distintos genotipos evaluados en los tejidos cerebrales

Estudios postmortem.

Tabla 5

Interacciones entre los niveles de alfa-sinucleína y los SNP del SNCA.

En estudios postmortem de tejido cerebral, los SNP de la región 3′ rs356219 , rs356165 , y rs11931074 se han asociado con una mayor expresión del gen. Para el rs356219, el genotipo heterocigoto CT se correlacionó con mayores niveles de SNCA-mRNA en la sustancia negra de los pacientes con EP. Sin embargo, el genotipo protector TT fue acompañado por una mayor expresión en el cerebelo, una estructura que está más preservada en el curso de la EP. De manera similar, los portadores del alelo G-rs356219 presentaron mayores niveles de la isoforma SNCA112-mRNA en la corteza frontal. Además, los pacientes con EP presentaron niveles más altos de los transcritos SNCA-112 y SNCA-98 en el cerebelo y la corteza occipital en comparación con los controles.

Linnertz et al. investigaron los efectos de los SNP del SNCA en las regiones 5′ y 3′ sobre la expresión del SNCA en cerebros postmortem de sujetos neurológicamente normales. Para REP1, el genotipo 256 bp/256 bp se correlacionó con niveles más bajos de SNCA-ARNm, corroborando las hipótesis de que la disminución de los niveles de SNCA protege contra la enfermedad. Inesperadamente, los genotipos protectores AA-rs356219 y AA-rs365165 en la región 3′ se correlacionaron con mayores niveles de SNCA-mRNA en la corteza temporal y la sustancia negra, lo que pone de manifiesto un efecto regulador ampliado de esta región sobre los niveles totales de SNCA-mRNA.

En cuanto a los estudios in vivo, los pacientes con genotipos del SNP rs2583988 no presentaron alteraciones en los niveles de alfa-sinucleína en las células mononucleares de sangre periférica, mientras que los niveles de proteína se redujeron en ausencia del alelo de riesgo REP1 . En el caso de los SNP de la región 3′, mientras que los portadores del alelo T-rs11931074 presentaron niveles reducidos de proteína en suero , se observó un mayor nivel de alfa-sinucleína en plasma en los portadores del alelo C-rs356219.

7. Antecedentes genéticos, etnia y el efecto de los SNP del SNCA

Aspectos metodológicos como las variaciones en el tamaño de la muestra, el control de la estratificación de la población y los análisis estadísticos pueden explicar las discrepancias en los efectos de los SNP entre los distintos estudios. Además, es habitual excluir la influencia de variables confusoras como el sexo, la edad y el origen étnico, que pueden modificar sustancialmente los resultados.

La mayoría de los estudios se llevaron a cabo en países de Europa, Norteamérica y Asia, es decir, poblaciones con antecedentes genéticos principalmente caucásicos y asiáticos. A pesar de que las diferencias étnicas pueden impedir la generalización de los resultados en los estudios genéticos, muchos de los SNP mostraron efectos similares en grupos con diferentes antecedentes genéticos. Por ejemplo, el SNP rs356219 siguió siendo un importante factor de riesgo para la EP en estudios realizados en poblaciones norteamericanas, españolas, rusas y chinas. Sin embargo, dada la importancia de los resultados y las perspectivas de avance clínico, parece necesario ampliar estas investigaciones a otros continentes, con el fin de confirmar si estos efectos genéticos son consistentes en diferentes poblaciones y verificar las implicaciones de la heterogeneidad entre poblaciones.

Por último, aparte de las variantes en el gen SNCA, es necesario considerar el papel de las interacciones entre múltiples variantes genéticas en el riesgo de la enfermedad y el perfil clínico. Por ejemplo, las investigaciones sobre la diversidad fenotípica en la EP han identificado una asociación entre SNCA y MAPT. Esta asociación contribuyó a una mayor gravedad cognitiva y motora en una muestra china e influyó en el desarrollo del deterioro cognitivo y la demencia en una muestra británica . Además, los polimorfismos en GAB y LRRK2 se han asociado con una edad más temprana de inicio en una población europea-americana y en una muestra española, respectivamente. Asimismo, en norteamericanos, las variantes de APOE predijeron un menor rendimiento cognitivo en pacientes con EP.

8. Conclusiones

Esta revisión recogió las contribuciones de los polimorfismos en el gen SNCA a la susceptibilidad a la EP y a los fenotipos clínicos. En la mayoría de los estudios, se señaló la influencia de los polimorfismos en múltiples regiones del gen SNCA, como la región promotora (REP1-SNCA), el extremo 3′ (por ejemplo, rs11931074 y rs356219), las regiones 3′ no traducidas (por ejemplo, rs356165) y los intrones (por ejemplo, rs7684318, rs894278 y rs276990). Además, destacamos que es necesario ampliar la aplicabilidad clínica de estos datos, así como investigar el papel de las variaciones del SNCA en poblaciones con diferentes orígenes étnicos.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a los organismos de financiación Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Subvención no. 402054/2010-5), a la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), a la Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), y a la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).