4.25.4 Virus de la gripe aviar H5N1 altamente patógenos y potencialmente pandémicos y el mecanismo molecular de la transmisión de los virus a los seres humanos
Se ha creído que la gama de huéspedes del virus de la gripe aviar no transfiere los virus de la gripe aviar directamente a los seres humanos. En realidad, las anteriores pandemias de gripe, como la H2N2 (gripe asiática en 1957) y la H3N2 (gripe de Hong Kong en 1968), procedían de virus aviares reordenados con el gen humano en los cerdos. Los cerdos tienen receptores para los virus de la gripe humana y aviar,18,19 y pueden ser infectados tanto por virus humanos como aviares, y son los animales que conviven estrechamente con los humanos y las aves en la naturaleza. Los cerdos han sido el «recipiente de la mezcla»,36 dando lugar a un nuevo mutante que puede infectar a las personas. Aunque en los cerdos se mantienen los mismos linajes de subtipos de virus (H1N1, H3N2) que en los humanos, los cerdos tienen subtipos de virus de la gripe A más diversos genéticamente. El H1N1 porcino de tipo aviar surgió a finales de la década de 1970 en Europa y es antigénica y genéticamente distinto del virus H1N1 clásico.37 Otro linaje de virus porcino de tipo humano ha aparecido recientemente en cerdos en Estados Unidos durante la última parte de la década de 1990,38 lo que indica que los cerdos pueden desempeñar un papel como recipientes de mezcla de orígenes humanos, aviares y otros diferentes.18,19,36
En 1997, un virus H5N1 de la gripe aviar A se transmitió directamente de los pollos a los humanos en Hong Kong, matando a seis de las 18 personas infectadas con una tasa de mortalidad del 33%.2-6 El virus H5N1 en Hong Kong parecía ser raramente transmisible de humano a humano. La gripe aviar H5N1 de 1997 fue erradicada en su día por el sacrificio de todas las aves de corral en Hong Kong. Sin embargo, el donante del gen de la hemaglutinina de la cepa H5N1 de 1997 (A/goose/Guangdong/1/96 ) siguió circulando en gansos en el sureste de China39,40 y este virus fue pronto sustituido por diferentes genotipos41 que eran altamente patógenos en pollos pero no en patos. Estos virus H5N1 volvieron a ser erradicados mediante el sacrificio de aves de corral, para ser sustituidos por otros genotipos en 2002. En febrero de 2003, el virus H5N1 de la gripe aviar reapareció en una familia del sureste de China, incluyendo Hong Kong.42 Se confirmó la infección por el virus H5N1 en el padre y el hijo. A partir de diciembre de 2003, el virus H5N1, el virus de la gripe aviar extremadamente patógeno, se extendió por muchos países asiáticos (revisado por Lipatov et al).43
Este virus mató a casi 150 millones de aves de corral en Asia, y al menos a 62 personas en Tailandia,44 Vietnam, Camboya e Indonesia hasta el 1 de noviembre de 2005. Más tarde, durante el brote, se notificaron otros aislamientos del virus H5N1 en varias especies de aves (pato, codorniz, ganso, cuervo y aves autóctonas). En 2005 se notificó por primera vez un gran brote de virus H5N1 en aves acuáticas migratorias en el lago Qinghai, en el oeste de China, que es una reserva natural protegida sin granjas avícolas en los alrededores.45 Se aislaron 28 virus H5N1 de 92 hisopos cloacales, traqueales y fecales, y otros cinco virus de muestras de tejido de aves acuáticas silvestres. La comparación de secuencias reveló que los virus H5N1 eran casi idénticos en todos los segmentos genéticos. El gen de la hemaglutinina conserva el motivo de aminoácidos básicos (QGERRRKKR) en el péptido conector que caracteriza a la gripe aviar altamente patógena. Todos los aislados de Qinghai tenían una mutación Lys 627 en el gen PB2, que se ha asociado a una mayor virulencia en ratones.46 El análisis filogenético de la hemaglutinina, la neuraminidasa y la nucleoproteína indicó que los virus de Qinghai estaban estrechamente relacionados con el virus H5N1 A/Chicken/Shantou/4231/2003 (genotipo V) de los virus; sin embargo, otros cinco genes internos, representados por el gen de la proteína matriz, estaban estrechamente relacionados con el A/Chicken/Shantou/810/2005 (genotipo Z) aislado en el sur de China durante 2005.45 Los virus del lago Qinghai, por tanto, se distinguen claramente de los que han causado la infección humana en Tailandia y Vietnam. Se ha informado del análisis genómico de los virus H5N1 de la gripe aviar A aislados de aves de corral y otros animales47 y de seres humanos48 en Tailandia. El virus H5N1 también se ha aislado de tigres y leopardos en Tailandia.49-52 Recientemente, los gatos domésticos pueden infectarse experimentalmente con el virus H5N1, y se sospecha que el gato puede actuar como huésped intermedio entre las aves y los humanos.53 Se ha informado de una probable transmisión de tigre a tigre de la gripe aviar H5N1 en Tailandia.52 Se ha informado de la transmisión del virus de la gripe equina (H3N8) a perros de carreras y galgos.54 También se ha informado de que el virus H5N1 se ha aislado de cerdos en Vietnam y China, que han sido señalados como huéspedes intermedios entre las aves y los seres humanos. Así pues, los virus H5N1 pueden saltar fácilmente el muro de la restricción del rango de huéspedes. Los cambios moleculares en la hemaglutinina del virus H5N1 sugieren una evolución adaptativa en el nuevo huésped.
El mecanismo molecular de la transmisión del H5N1 a los humanos en Vietnam y Tailandia en 2004 aún no está claro. La sustitución única Ser239Asn (Ser227Asn en la numeración H3) identificada en los virus aislados de dos pacientes (un niño y su padre) con gripe H5N1 tras visitar la provincia de Fujian, China, en 20036,42 no se observó en ningún otro virus H5N1. Nosotros55 hemos caracterizado la especificidad de unión al receptor del aislado (A/Hong Kong/212/03) del niño que tuvo contacto cercano con pollos vivos durante una visita a la provincia de Fujian y descubrimos que el virus se unía a las secuencias Neu5Acα2-3Gal- y Neu5Acα2-6Gal- bajo la condición de que el virus de referencia del pato (A/duck/Hong Kong/836/80, A/duck Hong Kong/200/01) y el humano (A/Nueva Caledonia/20/99, A/Memphys/1/71) se unía a Neu5Acα2-3Gal y Neu5Acα2-6Gal, respectivamente. Estos resultados sugieren que, tras su transmisión de un ave a un humano, puede haber adquirido la capacidad de reconocer Neu5Acα2-6Gal. Este concepto es coherente con los conocimientos actuales en el sentido de que las HA de las primeras cepas disponibles de todas las pandemias del siglo XX se transmitieron de aves a humanos.56,57 Más recientemente, Mai Le et al.7 han analizado la especificidad de unión al receptor del aislado H5N1 de un paciente de Vietnam. Se aisló un virus de la gripe H5N1, A/Hanoi/30408/2005, de una niña vietnamita de 14 años que había recibido una dosis profiláctica (75 mg una vez al día) de oseltamivir durante 4 días y luego se le administró una dosis terapéutica (75 mg dos veces al día) durante 7 días. El virus resistente al oseltamivir se aisló durante su tratamiento profiláctico y no se aisló ningún virus tras la administración de dosis mayores de oseltamivir. La niña no había tenido ningún contacto directo conocido con aves de corral, pero había cuidado a su hermano de 21 años mientras éste tenía una infección documentada por el virus H5N1. El momento de la infección en estos dos pacientes, junto con la falta de interacción conocida de la niña con las aves de corral, plantea la posibilidad de que el virus pudiera haberse transmitido de hermano a hermana. Se purificaron diez clones del virus y se sometieron el clon 9, resistente al oseltamivir, y el clon 7, sensible, para determinar la especificidad de unión al receptor. Encontramos que ambos clones se unían al polímero α2-3 y al polímero α2-6. El virus aviar de referencia, A/duck/Mongolia/301/2001, se unía al polímero α2-3, pero no se unía en absoluto al polímero α2-6; el virus humano de referencia, A/Kawasaki/1/2001, se unía fuertemente al polímero α2-6, pero sólo débilmente al polímero α2-3. Las propiedades de unión más amplias de los clones H5N1 pueden reflejar un grado de adaptación en los huéspedes humanos. Nuestros dos experimentos con los aislados H5N1 de humanos en China y Vietnam muestran que el virus H5N1 aviar altamente patógeno puede mutar tras su transmisión de un ave a un humano, y puede adquirir la capacidad de reconocer el receptor Neu5Acα2-6Gal humano que se propaga fácilmente de humano a humano, y entonces puede causar una pandemia más severa que la gripe española de 1918 en el mundo humano. Es especialmente preocupante que quizás sólo se necesiten uno o dos cambios de aminoácidos en el sitio de unión del receptor viral de la hemaglutinina del virus H5N1 para cambiar el tropismo de la hemaglutinina H5 de los receptores de tipo aviar a los de tipo humano.7
En 1999, el virus de la gripe aviar H9N2 también se transmitió a dos niños en Hong Kong y causó una gripe leve. Nuestro grupo58 y Matrosovich et al.59 demostraron que algunos virus de la gripe H9N2 aislados de codornices en China ya han adquirido una preferencia por unirse a los receptores Neu5Acα2-6Gal como la cepa humana, lo que indica que este virus tiene un potencial para causar la transmisión de persona a persona, aunque el caso no se ha comunicado hasta ahora. Estos resultados demuestran que los virus de la gripe aviar que reconocen el receptor Neu5Acα2-3Gal pueden mutar en el cuerpo del ave infectada durante su circulación en el mundo aviar al tipo humano que se une al receptor humano Neu5Acα2-6Gal cadenas de sialosugar. Los virus H9N2 también se han detectado en cerdos en Hong Kong,60 y ahora son panzoóticos en aves de corral domésticas en Eurasia.61 Estos resultados apoyan que los virus H9N2 tienen un papel potencial como agentes de la gripe pandémica.
En marzo de 2003, el subtipo patógeno H7N7 del virus de la gripe aviar A apareció en aves de corral en los Países Bajos. El virus se transmitió a los humanos. Un veterinario murió y se produjeron conjuntivitis en al menos 82 personas.62,63 Todavía se desconocen las especificidades de unión de los receptores del virus H7N7 aislado en pollos y humanos y el mecanismo molecular de la transmisión viral de las aves a los humanos. Las recientes infecciones humanas causadas por los virus de la gripe aviar H5N1, H9N2 y H7N7 suponen una amenaza de generación de nuevos virus de la gripe mutados que se propagan fácilmente de una persona a otra, lo que podría sentar las bases para un brote mundial de virus de la gripe altamente patógenos.
Los virus de la gripe aviar H5N1, altamente patógenos y potencialmente pandémicos, se han convertido en endémicos y residen ahora en Asia y se están extendiendo actualmente a Rusia y a los países europeos, y puede que no sean fácilmente erradicables.41 Se requieren medidas de control a largo plazo para reducir esta amenaza para la salud pública y veterinaria en esta región y potencialmente en el mundo.64 Es imperativo que los brotes de la enfermedad H5N1 en las aves de corral en Asia sean controlados de forma rápida y sostenible.