INTRODUÇÃO
As pesquisas básicas e clínicas realizadas nos últimos anos estabeleceram uma relação direta e bidirecional entre doença renal crônica e doença cardiovascular.1,2 Na prática clínica diária, as concentrações de creatinina sérica e a taxa de filtração glomerular estimada com a fórmula de Cockcroft-Gault3 ou a equação Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)4 são comumente usadas para estimar a função renal. Entretanto, as concentrações de creatinina plasmática podem ser influenciadas por vários fatores, como idade do paciente, sexo, massa muscular, atividade física, dieta e medicação.5
Cistatina C é um inibidor proteico da cisteína protease que é sintetizada a uma taxa estável por todas as células nucleadas. Devido ao seu baixo peso molecular e alto ponto isoelétrico, ela pode ser eliminada quase que exclusivamente pela filtração glomerular. As concentrações de cistatina C não são influenciadas pela idade, sexo ou ingestão de proteínas, e são sensíveis a pequenas alterações na filtração glomerular. Devido a essas características, a concentração plasmática de cistatina C é considerada entre os melhores marcadores do estado da filtração glomerular.6-9 Recentemente, vários estudos relataram uma associação entre valores elevados de cistatina C e o desenvolvimento de complicações cardiovasculares em pacientes com doença coronariana. Atualmente não se sabe se esta relação se deve ao fato de a cistatina C ser um melhor marcador da função renal do que a creatinina sérica ou se existem fatores além da filtração glomerular que afetam a concentração desta proteína e estão adicionalmente relacionados ao risco cardiovascular.10
O objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico da concentração plasmática de cistatina C em pacientes internados por síndrome coronariana aguda (SCA) de alto risco e investigar a relação entre a cistatina C e outros marcadores de função renal e inflamação.
MÉTODOS
Este é um estudo prospectivo e observacional realizado entre maio de 2006 e julho de 2007. Foram incluídos 203 pacientes com mais de 18 anos e internados consecutivamente na unidade de terapia intensiva cardíaca (UTI) do nosso centro com diagnóstico de SCA de alto risco.
Os critérios diagnósticos de SCA de alto risco incluíram pelo menos 2 dos seguintes fatores: dor com características isquêmicas, alterações eletrocardiográficas consistentes com isquemia e/ou marcadores de necrose miocárdica elevada. O tratamento fornecido e os exames adicionais realizados durante a internação foram baseados nas decisões clínicas do médico assistente. Na maioria dos pacientes foi utilizada uma estratégia invasiva, envolvendo angiografia coronária de urgência (para infarto do miocárdio com elevação do segmento ST ou bloqueio de ramo esquerdo) ou angiografia coronária programada precoce durante as primeiras 24 a 72 horas após a internação hospitalar.
Características clínicas
Os seguintes dados foram registrados a partir dos registros clínicos dos pacientes: informações demográficas, presença de fatores clássicos de risco cardiovascular (diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia e tabagismo), e história de doença vascular conhecida (doença cardíaca isquêmica, doença cerebrovascular, doença arterial periférica e tratamento prévio de revascularização do miocárdio). As outras variáveis clínicas analisadas incluíram o tipo de SCA, classe Killip no momento da internação, valores de pressão sistólica e diastólica, pressão de pulso (estimada como a diferença entre a pressão arterial sistólica e diastólica) e freqüência cardíaca.
Todos os pacientes foram submetidos a ecocardiografia, na qual a fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi estimada com o método de Simpson, utilizando uma abordagem de 4 câmaras; a média de 3 determinações foi calculada nos pacientes com ritmo sinusal, e a média de 5 determinações nos pacientes com fibrilação atrial.
Em 95% dos pacientes, foi realizada angiografia coronária, e a gravidade das lesões coronárias foi avaliada com um escore baseado no número de artérias coronárias epicárdicas afetadas.
Dados Analíticos
Hematoglobina de linha de base, hematócrito, leucócitos, glicose e valores de creatinina foram registrados nas primeiras análises laboratoriais realizadas em nosso centro no momento da internação. Foram registradas concentrações de colesterol total, colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C), glicose, proteína C reativa de alta sensibilidade e cistatina C nas primeiras 24 horas, juntamente com o pico de troponina I (TpI).
Cistatina C foi medida com um imunoensaio homogêneo automatizado usando um nefelômetro Dade-Behring BN ProSpec. O reagente para a análise consistiu em partículas de poliestireno revestidas com anticorpos contra a proteína que aglutinam quando misturadas com amostras contendo cistatina C e dispersam a luz a uma intensidade proporcional à concentração da substância a analisar.
O intervalo de referência para a concentração sérica de cistatina C em adultos com o método nefelométrico utilizado é de 0,51 a 0,95 mg/L. As concentrações de proteína C reativa de alta sensibilidade também foram determinadas por imunoensaio. A taxa de filtração glomerular foi estimada com a equação MDRD.
Episódios analisados
As complicações cardiovasculares analisadas incluíram mortalidade hospitalar, mortalidade por todas as causas durante o acompanhamento, desenvolvimento de novo infarto do miocárdio, definido como dor torácica ou angina equivalente com alterações do ECG, ou marcadores elevados de necrose tumoral durante as primeiras 24 horas após a hospitalização (pacientes com marcadores elevados após procedimentos intervencionistas coronarianos foram excluídos), e desenvolvimento de insuficiência cardíaca durante a hospitalização ou acompanhamento.
Acompanhamento clínico clínico
Acompanhamento clínico foi de 186 (DP, 110; mediana, 156) dias, durante os quais todos os eventos clínicos dos pacientes foram registrados. O acompanhamento foi realizado por contato telefônico, em ambulatório e por revisão dos prontuários hospitalares dos pacientes.
Análise Estatística
Todas as informações foram registradas prospectivamente em um banco de dados criado com o Microsoft Office Access 2003 SP2. As análises estatísticas foram realizadas com o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versão 12.0. As variáveis categóricas ou dicotômicas são expressas como valores absolutos e percentuais, e foram comparadas com o teste Pearson χ2. As variáveis contínuas com distribuição normal são descritas como a média (DP) e o teste t de Student foi utilizado para as comparações entre os grupos. As variáveis que não apresentaram distribuição gaussiana foram comparadas com o teste Mann-Whitney U.
Coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para avaliar as correlações da concentração de cistatina C com a proteína C reativa de alta sensibilidade e a taxa de filtração glomerular. Uma análise de regressão logística foi utilizada para avaliar o papel independente de fatores clínicos e laboratoriais com relação à cistatina C para prever o desenvolvimento de complicações cardiovasculares durante a hospitalização, incluindo as variáveis significativas na análise univariada. São apresentados os odds ratios ajustados e os intervalos de confiança (IC) de 95%. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier durante o acompanhamento foram construídas e comparadas utilizando o teste de longo prazo.
Para realizar uma análise descritiva da população estudada, algumas variáveis quantitativas foram categorizadas em intervalos: a taxa de filtração glomerular (>90, 90-60, 55% e 0,95 e
Um valor de P menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
RESULTADOS
De maio de 2006 a julho de 2007, 203 pacientes internados com diagnóstico de SCA de alto risco foram incluídos no estudo. A média de idade foi de 66,6 (13,16) anos. Dentre o total, 62,1% dos pacientes (n=126) apresentavam SCA de elevação não-ST e 37,9% (n=77), SCA de elevação ST. As características basais da população do estudo estão descritas na Tabela 1.
A concentração mediana de cistatina C foi 1,01 (variação, 0,83-1,35) mg/L, a creatinina plasmática na primeira análise realizada foi 1 (0.9-1,3) mg/L, a taxa de filtração glomerular foi 72,4 (49,12-93,73) mL/min/1,73 m2, e a proteína C reativa de alta sensibilidade foi 1,37 (0,46-5,02) mg/L. A filtração glomerular no momento da internação foi de 2 em 32,5% dos pacientes e a cistatina C sérica foi >0,95 mg/L em 113 (55,7%) pacientes.
Patientes com valores mais elevados de cistatina C apresentaram um perfil clínico mais pobre, eram mais idosos, tinham alta prevalência de hipertensão, pior classe Killip no momento da internação, doença coronariana mais grave na angiografia coronariana, e valores mais elevados de creatinina plasmática e proteína C reativa (Tabela 2).
Não houve diferenças significativas entre os 2 grupos de cistatina C em relação à intervenção coronariana realizada; o resultado angiográfico final produziu uma taxa de sucesso semelhante e sem complicações significativas (3,27% para pacientes com cistatina C ≤0,95 e 4,09% no outro grupo). A análise do tratamento farmacológico mostrou um uso substancialmente maior de beta-bloqueadores e aspirina no grupo com cistatina C ≤0,95 (Tabela 2).
Os valores de cistatina C do soro mostraram uma maior correlação com a taxa de filtração glomerular estimada (r=-0,655; P=,001) (Figura 1) do que com a microalbuminúria (r=0,302, P=,01) e uma menor correlação com a proteína C reativa (r=0,29; P=,01).
Figura 1. Correlação entre os valores de cistatina C e a taxa de filtração glomerular estimada com a fórmula MDRD (GFR-MDRD).
No grupo de pacientes com valores de cistatina C >0,95, 6,5% apresentaram taxas normais de filtração glomerular e 46%, taxas de filtração glomerular entre 60 e 90 mL/min/1,73 m2. Além disso, 10% dos pacientes que apresentaram disfunção renal com taxa de filtração de 2 apresentaram valores de cistatina C
Figura 2. A, ROCs de cistatina C e creatinina em relação ao desenvolvimento de complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca, infarto e morte cardiovascular). B, curva ROC da taxa de filtração glomerular estimada com a MDRD em relação ao desenvolvimento de complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca, infarto e morte cardiovascular).
A permanência hospitalar durou uma mediana de 9 (6-19) dias. Desde o momento da admissão até a conclusão do acompanhamento do estudo, 56 (27,58%) pacientes da amostra total tinham desenvolvido insuficiência cardíaca, a maioria deles no grupo com valores elevados de cistatina C (45 pacientes). A mortalidade hospitalar foi significativamente maior no grupo com valores elevados de cistatina C (17,6% vs 3,3%; P=,001), e essas diferenças persistiram durante o acompanhamento (Figura 3, Tabela 4).
Figura 3. Associação entre cistatina C 0,95 mg/L e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares intra-hospitalares.
Na análise univariada, não foi observada associação entre complicações cardiovasculares e o tipo de SCA, hiperlipidemia ou pico de concentração de TpI, mas foi encontrada uma associação com os demais fatores de risco cardiovascular: número de vasos afetados, fração de ejeção, marcadores de função renal, cistatina C e proteína C reativa de alta sensibilidade. Quando foram analisados resultados de pacientes com taxa de filtração glomerular de >60 mL/min/1,73 m2, observamos que pacientes com cistatina C >0.95 mg/L apresentaram uma taxa significativamente maior de complicações cardiovasculares do que os pacientes com filtração glomerular >60 e cistatina C 60 e cistatina C
Sobrevida sem eventos estimados (ou seja, sem insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou morte) após um seguimento médio de 186 dias foi significativamente maior no grupo de pacientes com valores de cistatina ≤0.95 mg/L: 75% versus 44% (P=,02) (Figura 4).
Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier para estimar a probabilidade de sobrevivência livre de grandes eventos cardiovasculares, de acordo com o valor da cistatina C.
A análise multivariada identificou idade, fração de ejeção e concentração de cistatina C como fatores preditivos independentes de complicações cardiovasculares durante a hospitalização (Tabela 6).
DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo indicam que valores elevados de cistatina C predizem o desenvolvimento de insuficiência cardíaca intra-hospitalar, infarto do miocárdio e morte cardiovascular em pacientes com SCA de alto risco, independentemente de outros fatores de risco clássicos. Além disso, o valor da cistatina C plasmática pode ter maior capacidade de estratificar pacientes com alto risco de complicações cardiovasculares durante a internação do que outros métodos de avaliação da função renal. Verificamos que a cistatina C elevada estava associada a um pior prognóstico cardiovascular mesmo no grupo de pacientes com filtração glomerular normal. Para nosso conhecimento, este é o primeiro relato desta associação, que acreditamos poder ter implicações na estratificação do risco nesta população de pacientes.
Nos últimos anos, vários artigos têm descrito uma estreita associação entre disfunção renal e complicações cardiovasculares durante o acompanhamento de pacientes com doença cardíaca isquêmica aguda e crônica, bem como outras apresentações clínicas de doença cardiovascular, em particular, insuficiência cardíaca.1,10-12 A redução da filtração glomerular abaixo de 60 ml/min está relacionada a um aumento significativo do risco de morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, tanto em pacientes com ou sem doença cardiovascular prévia.13 Especificamente, essa relação tem sido descrita em pacientes com SCA com elevação do segmento ST e naqueles sem.10,13-15 No estudo VALIANT16 (pacientes com disfunção ventricular e insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio com elevação do segmento ST), a deterioração da função renal (avaliada com a taxa de filtração glomerular) foi associada a um aumento da mortalidade e complicações cardiovasculares durante o seguimento. Resultados semelhantes foram relatados para as populações de pacientes incluídos nos estudos SAVE (disfunção ventricular pós-infarto), HOPE (pacientes com alto risco cardiovascular, a maioria com doença cardíaca isquêmica crônica) e PEACE (pacientes com doença cardíaca isquêmica crônica). Nestes estudos, a relação entre disfunção renal e o prognóstico foi observada para diminuição das taxas de filtração glomerular, assim como para excreção de albumina urinária.16-19
Como mencionado acima, uma relação direta de 2 vias foi descrita entre disfunção renal e doença cardiovascular. A insuficiência renal crônica favorece o desenvolvimento de hipertensão e dislipidemia e promove a ativação do sistema renina-angiotensinaldosterona. Estes factores, juntamente com o aumento de mediadores inflamatórios, parecem contribuir para uma maior produção de radicais livres, que intervêm no processo aterosclerótico e na lesão cardiovascular. Além disso, alterações do metabolismo mineral (aumento dos promotores e diminuição dos inibidores da calcificação) favorecem depósitos de cálcio nos vasos coronarianos.20,21 Finalmente, o uso menos intensivo de intervenções terapêuticas de reconhecido benefício clínico e prognóstico tem sido descrito em pacientes com disfunção renal. Especificamente, naqueles com SCA, tratamento menos agressivo e maiores atrasos na realização de procedimentos coronarianos intervencionistas, assim como menor uso de IIb/IIIa, bloqueadores do eixo reninangiotensina-aldosterona, beta bloqueadores, estatinas e agentes antiplaquetários, podem contribuir para o pior prognóstico descrito nesta população de pacientes.22
Na prática clínica diária, a avaliação da função renal é geralmente baseada em determinações de creatinina sérica e estimativas da taxa de filtração glomerular usando as fórmulas Cockcroft-Gault ou MDRD. Ambos os métodos apresentam várias limitações, muitas das quais derivam de fatores que afetam a produção de creatinina, como idade, sexo feminino, características relacionadas à raça, dieta e o curso de doenças crônicas.
Estas equações foram avaliadas recentemente em pacientes com insuficiência cardíaca e comparadas com NT-proBNP, um marcador prognóstico. As informações prognósticas fornecidas pela NT-proBNP foram superiores às da função renal estimada pela fórmula MDRD.23
Cistatina C possui características moleculares e metabólicas que tornam as concentrações plasmáticas desta proteína um bom marcador biológico para estimar a função renal; pequenas alterações funcionais são detectadas com sensibilidade superior aos parâmetros convencionais utilizados para este fim.24 Isto pode justificar o fato de que no grupo de pacientes com concentrações séricas de cistatina C acima do limite normal superior, 15% apresentaram uma taxa de filtração glomerular normal; a determinação da estatina C pode ser útil para identificar pacientes com um estado pré-clínico de doença renal.6
Os resultados obtidos no presente estudo estão, em certa medida, de acordo com os achados relatados, indicando que a cistatina C é um preditor independente de complicações cardiovasculares em pacientes com doença coronariana.25-27 Além disso, nossos dados podem estender este conceito para incluir pacientes com uma taxa normal de filtração glomerular. 26 analisaram a relação entre os valores de cistatina C plasmática e o prognóstico em um grupo de pacientes internados por SCA sem supradesnivelamento do segmento T, e relataram uma associação significativa entre os valores de cistatina C e a mortalidade. Também foi descrito que concentrações elevadas de cistatina C estão associadas a um risco aumentado de morte, complicações cardiovasculares e incidência de insuficiência cardíaca em pacientes ambulatoriais com doença coronariana crônica.24 Em idosos sem doença renal manifesta, a cistatina C é um marcador de risco para morte, doença cardiovascular e doença renal crônica.6 No estudo atual, constatamos que pacientes com níveis elevados de cistatina C tinham um perfil de risco inferior; entretanto, o nível relativamente baixo de proteína C reativa foi surpreendente. Acreditamos que isto pode ser explicado pela cinética da proteína, que tem um espectro específico e caracterizado em que seu valor depende do momento em que a amostra é retirada (o pico ocorre às 49 horas após o início dos sintomas e um pico mais tardio é observado no infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST); em nosso estudo, as amostras foram retiradas nas primeiras 24 horas após a hospitalização.28 As complicações cardiovasculares que afetam os pacientes em nosso estudo diferem daquelas publicadas em registros recentes,29 e isso pode ser porque foram incluídos pacientes de muito alto risco e com maior incidência de complicações. No registro MASCARA recentemente publicado, apenas 50% dos pacientes incluídos tinham sido inicialmente internados em uma UTI ou UTI cardíaca, enquanto todos os nossos pacientes eram provenientes de uma UTI cardíaca, fato que, sem dúvida, implica em algum viés de seleção. No entanto, o grupo de pacientes com cistatina C elevada compreendia uma população com um perfil de risco significativamente maior e número de complicações cardiovasculares do que os demais pacientes. O presente estudo contribui para estabelecer maior precisão nestas associações ao fornecer o primeiro relato de que níveis elevados de cistatina C nas primeiras horas de internação para SCA de alto risco são um preditor independente de complicações cardiovasculares intra-hospitalares. Além disso, a associação entre a cistatina C e um risco de complicações cardiovasculares é maior do que a de outros parâmetros amplamente utilizados para estimar a função renal, e é mantida mesmo no grupo de pacientes com filtração glomerular normal. Atualmente, não se sabe exatamente se a capacidade de prever um maior risco de complicações decorre do fato de que a cistatina C é um melhor marcador da função renal do que outros parâmetros comuns (creatinina sérica e taxa de filtração glomerular), ou que existem outros fatores além da filtração glomerular que afetam a concentração de cistatina C e podem estar diretamente relacionados ao risco cardiovascular. Nesta linha, foi descrita uma correlação positiva dos valores plasmáticos de proteína C reativa e fibrinogênio com concentrações elevadas de cistatina C e a presença de doença cardiovascular.30 No estudo PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction), a associação entre cistatina C e o desenvolvimento de infarto agudo do miocárdio morte cardíaca e angina foi investigada em pacientes sem doença coronariana. Após ajuste para os fatores de risco cardiovascular comuns, o nível plasmático de cistatina C foi significativamente associado ao desenvolvimento da primeira complicação coronariana de origem isquêmica. Na opinião dos autores, a diminuição da taxa de filtração glomerular não justificaria os maiores valores de cistatina C apresentados pelos casos em relação aos controles, e propuseram que a inflamação poderia estar na origem da relação entre a cistatina C e o risco de doença cardiovascular.31,32 De acordo com esses dados, nossos resultados mostraram uma correlação positiva entre a cistatina C e a proteína C reativa de alta sensibilidade (r=0,2), que também é um preditor independente de complicações cardiovasculares, e fornecem evidências adicionais para justificar a presença de relações diretas entre doença renal, inflamação e doença cardiovascular.
Dentre as principais limitações do estudo apresentado, devemos ressaltar que os resultados se referem apenas a pacientes com SCA de alto risco internados em UTI cardíaca, a maioria tratados agressivamente com angiografia coronariana precoce. Por outro lado, estas características devem ser destacadas, pois há pouca informação sobre esta população específica, na qual a cistatina C foi medida na admissão hospitalar. Em quase todos os estudos publicados, o momento das determinações não é indicado e, pelo menos em pacientes com SCA, as concentrações plasmáticas de cistatina C podem ser influenciadas pelo tempo decorrido desde o evento e pelas intervenções diagnósticas e terapêuticas realizadas. A limitação de um seguimento curto impede a extensão das nossas observações a médio ou longo prazo. No entanto, nossos achados oferecem a possibilidade de melhorar a estratificação de risco em pacientes internados por SCA de alto risco, o que será útil para decidir a terapia, bem como para estabelecer o diagnóstico.
CONCLUSÕES
A determinação da cistatina C no momento da internação em pacientes com SCA de alto risco pode ser uma boa ferramenta clínica para estratificação do risco cardiovascular. A determinação desta proteína complementaria as informações fornecidas por outros métodos de avaliação da função renal e, além das implicações diagnósticas, poderia ser útil para identificar o grupo de maior risco. Pode ser necessário prestar especial atenção ao cumprimento das recomendações contidas nas diretrizes de prática clínica nesta população. Além disso, a cistatina C poderia contribuir com informações importantes para estratificar pacientes com SCA de alto risco e preservar a função renal. Estudos adicionais com um acompanhamento mais prolongado podem ser necessários para definir com maior precisão o papel da cistatina C na SCA.
ABREVIATIONS
ACS: síndrome coronária aguda
MDRD: modificação da dieta na doença renal
TpI: troponina I