Metformina continua a reduzir a probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 entre aqueles com alto risco para ele durante 15 anos, particularmente entre aqueles com glicemia de base mais alta e mulheres com histórico de diabetes mellitus gestacional (GDM).
Os resultados do acompanhamento a longo prazo dos participantes do Programa de Prevenção do Diabetes (DPP) foram recentemente publicados online no Diabetes Care pelo DPP Research Group.
O benefício da metformina na prevenção do diabetes foi visto tanto na redução do risco relativo como absoluto e independentemente do diagnóstico ter sido feito por teste de tolerância à glicose oral, glicemia em jejum, ou HbA1c (que foi analisado post-hoc como HbA1c não foi recomendado para o diagnóstico de diabetes quando o DPP começou).
“Seja qual for o método utilizado, você obtém este benefício persistente e duradouro com a metformina. Para mim, essa é a mensagem mais importante”, disse o autor principal David M. Nathan, MD, diretor do Centro de Diabetes do Massachusetts General Hospital, Boston, ao Medscape Medical News em uma entrevista.
Ele acrescentou: “Não são apenas 3 ou 10 anos, como relatamos antes, mas continua por 15 anos. É um efeito bastante poderoso”.
Barato, bem tolerado com efeitos poderosos, especialmente em subgrupos
“Metformin continua a ser este incrivelmente seguro, barato, bem tolerado pela maioria dos pacientes e é realmente uma das poucas drogas no mundo que faz sentido para a prevenção, só porque sabemos muito sobre ele e o usamos há tanto tempo. Por isso o selecionamos em primeiro lugar”, explicou Nathan.
Além disso, a análise atual identificou dois grupos de pacientes de alto risco que experimentaram uma redução ainda maior do risco com metformina: aqueles com medidas de glicemia na extremidade glicêmica mais alta da gama “prediabetes” e mulheres com histórico de MDG. “Isso não significa que outros com critérios de pré-diabetes não se beneficiem, mas que alguns subgrupos têm ainda mais benefícios”, observou Nathan.
No entanto, ele enfatizou que o uso de metformina para a prevenção do diabetes está fora do rótulo e porque tem estado fora da patente por mais de uma década, é improvável que qualquer empresa farmacêutica busque a indicação. Por outro lado, seu baixo custo e seu histórico de segurança fazem dela uma opção desejável como coadjuvante das abordagens ao estilo de vida.
“Há certamente uma resistência geral ao uso de medicamentos para a prevenção de doenças. Mas, por outro lado, como isso é diferente de tomar estatinas ou medicamentos para a pressão arterial para prevenir doenças cardíacas?” ele se pergunta.
“Realmente não é nada diferente… Isso previne a diabetes, que é importante porque leva à perda de visão, insuficiência renal, amputações e doenças cardíacas. Eu acho que nós argumentaríamos que prevenir ou retardar ou reduzir o risco de diabetes é, por si só, importante”.
Prevenção do diabetes Visto aos 15 anos, Independentemente do Método Analítico
No ensaio DPP original, 3234 participantes com 25 anos ou mais em alto risco para diabetes tipo 2 foram randomizados para modificação intensiva do estilo de vida, metformina, ou placebo. Destes, 1073 participantes receberam metformina 850 mg duas vezes ao dia e 1082 receberam placebo mascarado.
Após o término do DPP em 2001, a todos os participantes foi oferecida uma versão em grupo de menor intensidade da intervenção no estilo de vida e aqueles que haviam sido randomizados para metformina continuaram a tomá-la durante o acompanhamento observacional, o Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Todos os participantes que desenvolveram diabetes durante o DPPOS foram encaminhados de volta aos seus médicos pessoais, e muitos desses pacientes foram novamente prescritos com metformina.
No seguimento de 15 anos, a incidência de desenvolvimento de diabetes foi 17% menor entre aqueles do grupo metformina original em comparação com o grupo placebo (hazard ratio, 0,83), com uma diferença de taxa de 21.25 casos/100 anos-pessoa e o diagnóstico foi baseado em um teste de jejum e/ou tolerância à glicose por 2 horas.
Quando HbA1c foi usado para diagnóstico, a metformina foi associada a uma redução de risco relativo de 36% (hazard ratio, 0,64) e uma diferença absoluta de taxa de 21,67 casos/100 anos-pessoa (todos estatisticamente significativos.)
O efeito da metformina versus placebo não diferiu entre aqueles com HbA1c basal abaixo de 6% (hazard ratio, 0.61 vs 0,63).
Mas entre aqueles com HbA1c 6,0% a 6,4%, a metformina evitou significativamente mais casos de diabetes em comparação com aqueles com HbA1c abaixo de 6% (diferença de taxa, -3,88 vs -1,03 casos/100 anos-pessoa; P = .001).
E para mulheres com histórico de GDM, houve uma redução significativa de 41% no desenvolvimento de diabetes com metformina versus placebo (hazard ratio, 0,59; P = .03). Esta relação foi ainda mais forte pela diferença absoluta da taxa (-4,57 vs -0,38/100 anos-pessoa, respectivamente; P = .01).
No entanto, para mulheres parosas sem história de MDG a diferença de 6% entre metformina e placebo não foi significativa (HR, 0.94).
Não foram observadas grandes diferenças no efeito da metformina pelo índice de massa corporal (IMC), e o benefício da metformina foi menor nos grupos etários mais velhos.
O rótulo da metformina será alterado?
Nathan notou que outro estudo que está sendo realizado no Reino Unido, o ensaio de redução da glicose em hiperglicemia não diabética (GLINT), está examinando se a metformina previne resultados cardiovasculares em pessoas com alto risco de diabetes tipo 2. Os resultados são esperados em dezembro de 2024.
mas mesmo que esse estudo combinado com outros dados mostre mais benefícios para o uso de metformina em pessoas de alto risco para desenvolver diabetes tipo 2, não há incentivo financeiro para que qualquer empresa farmacêutica busque uma mudança de rótulo pela US Food and Drug Administration ou qualquer outro órgão regulador em todo o mundo.
No entanto, existe outra via nos Estados Unidos: uma “petição do cidadão” à FDA.
Esta foi utilizada por três instituições acadêmicas e, em abril de 2016, a agência afrouxou as restrições da doença renal crônica (DRC) para metformina, permitindo que ela fosse utilizada em pacientes com DRC moderada (30-60 mL/minuto/1.73m2).
“Há um movimento sob os pés para fazer o mesmo para metformina como um preventivo para diabetes”, disse Nathan. “O custo dos medicamentos está nas manchetes todos os dias. Aqui está um medicamento que é genérico e incrivelmente barato, que pode ser apropriado para a repreensão… Se mais dados saírem, pode ser exatamente o que as empresas farmacêuticas odeiam – um medicamento que custa 10 centavos por comprimido”
No entanto, ele também advertiu, “lembre-se do que aconteceu com a aspirina… os medicamentos milagrosos ainda precisam de uma cuidadosa consideração dos dados.”
Durante o DPP e DPPOS, o National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) do National Institutes of Health forneceu financiamento aos centros clínicos e centro coordenador para o desenho e condução do estudo e coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados”. Bristol-Myers Squibb e Parke-Davis forneceram financiamento adicional e apoio material durante o DPP. A McKesson BioServices, Matthews Media Group e a Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine forneceram serviços de apoio. Nathan relatou ter recebido financiamento do estudo da Alere, agora parte da Abbott.
Cuidados de Diabetes. Publicado online a 15 de Março de 2019. Texto completo
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