A desconexão entre a gravidade da hipoxemia e o desconforto respiratório relativamente leve relatado pelos pacientes da COVID-19 contrasta com a experiência dos médicos que geralmente tratam pacientes criticamente doentes em insuficiência respiratória . Guan relatou dispnéia em apenas 18,7% dos 1099 pacientes internados na COVID-19, apesar da baixa relação PaO2/FiO2, tomografias anormais (86%) e necessidade comum de oxigênio suplementar (41%) . Hipoxemia feliz ou silenciosa não é vista exclusivamente na COVID-19, mas também pode ocorrer em pacientes com atelectasia, shunt intrapulmonar (ou seja, malformações artério-venosas) ou shunt intracardíaco direita-esquerda. A adequação da troca gasosa é determinada principalmente pelo equilíbrio entre a ventilação pulmonar e o fluxo sanguíneo capilar, referido como ventilação/perfusão (V/Q) compatível. Na fase inicial da COVID-19, vários mecanismos contribuem para o desenvolvimento de hipoxemia arterial (ver Fig. 2), sem um aumento concomitante do trabalho respiratório. Pode ocorrer rápida deterioração clínica.
Mecanismos de hipoxemia na COVID-19
Mudanças na curva de dissociação da oxi-hemoglobina
Saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso (SpO2) é freqüentemente usada para detectar hipoxemia. Entretanto, a SpO2 deve ser interpretada com cautela na COVID-19. A curva de dissociação da oxihemoglobina em forma sigmóide parece deslocar-se para a esquerda, devido à alcalose respiratória induzida (queda na PaCO2) por causa da taquipneia hipoxemia e da hiperpneia. Durante períodos hipocápnicos, a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio e, portanto, a saturação de oxigênio aumenta para um determinado grau de PaO2, explicando porque a SpO2 pode ser bem preservada diante de uma PaO2 profundamente baixa. Este achado também é observado na hipoxemia de altitude, na qual a hipocapnia altera significativamente a curva de dissociação oxigênio-hemoglobina e melhora a saturação de oxigênio no sangue. A equação dos gases alveolares também prevê que a hiperventilação e a consequente queda da pressão parcial alveolar do dióxido de carbono leva a um aumento da pressão parcial alveolar do oxigênio e, em última instância, a um aumento da SpO2 .
Existe também uma explicação biológica para o deslocamento para a esquerda da curva na COVID-19. Liu et al. apresentam hipóteses sobre a interação viral direta com o grupo heme da hemoglobina. De acordo com esta teoria, os níveis séricos de heme estão aumentando na COVID-19 juntamente com íons de ferro nocivos (Fe3+) causando inflamação e morte celular (ferroptose). Isso leva à produção de grandes quantidades de ferritina sérica para ligar esses ferros livres, a fim de reduzir os danos aos tecidos. Em conclusão, a SpO2 deve ser interpretada à luz da presença de hiperventilação (taquipneia, PaCO2 baixo) e, se possível, de PaO2 via punção arterial. A medição do gradiente alveolar ao oxigênio arterial (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 ao nível do mar) e a relação desse valor com a idade e o oxigênio suplementar (idade/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) em mmHg) podem ser perspicazes. Isto pode ser realizado rapidamente em um aplicativo para smartphone . O gradiente de P(A-a)O2 é aumentado ou por uma desadequação V/Q ou por manobras intrapulmonares. A hipoxemia devido ao descasamento V/Q pode ser facilmente corrigida pela oxigenoterapia suplementar, enquanto as shunts pulmonares têm uma resposta fraca à oxigenoterapia.
Causas de hipoxemia na COVID-19
Disparação intrapulmonar
Hipoxemia arterial no início da infecção pela SRA-CoV-2 é causada principalmente pela incompatibilidade V/Q e portanto persistência do fluxo de sangue arterial pulmonar para alvéolos não ventilados, reflectida por um aumento acentuado do gradiente P(A-a)O2. A infecção leva a um modesto edema intersticial local, particularmente localizado na interface entre estruturas pulmonares com diferentes propriedades elásticas, onde o estresse e a tensão estão concentrados. Devido ao aumento do edema pulmonar (levando a opacidades de vidro fosco e consolidação na imagem do tórax), perda do surfactante e pressão sobreposta, segue-se um colapso alveolar e uma fração substancial do débito cardíaco está perfurando o tecido pulmonar não aerado, resultando em shunting intrapulmonar. Como discutido anteriormente, o volume corrente aumenta durante o curso da doença, levando ao aumento da pressão intratorácica inspiratória negativa. Este último, em combinação com o aumento da permeabilidade pulmonar devido à inflamação, eventualmente resultará em edema progressivo, inundação alveolar e lesão pulmonar auto-infligida pelo paciente (P-SILI), como descrito pela primeira vez por Barach em 1938 . Com o tempo, o aumento do edema irá aumentar ainda mais o peso pulmonar, o colapso alveolar e a atelectasia dependente, resultando no aumento progressivo da fração de shunt e no declínio da oxigenação, que não pode ser completamente corrigido pelo aumento da FiO2.
Perda da regulação da perfusão pulmonar
A persistência de fluxo sanguíneo pulmonar elevado para alvéolos pulmonares não aerados parece ser causada pela falência relativa do mecanismo de vasoconstrição pulmonar hipóxica (constrição de pequenas artérias intrapulmonares em resposta à hipoxia alveolar) durante a infecção pela SRA-CoV-2, como recentemente ilustrado por Lang et al. usando a TC de dupla energia . Se este último mecanismo só é desencadeado pela libertação de prostaglandinas vasodilatadoras endógenas, bradicinina e citocinas associadas ao processo inflamatório ou também por outros mecanismos ainda não definidos, permanece por investigar. A vasoplegia também parece ser influente na perda da regulação da perfusão pulmonar, possivelmente induzida pela tensão de corte nas interfaces entre as estruturas pulmonares, como parte do espectro P-SILI. Além disso, a desregulação do sistema renina-angiotensina (RAS) contribui para a fisiopatologia da COVID-19 . A enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) é o principal receptor funcional utilizado pelo SRA-CoV-2 para a entrada de células, implicando a internalização da ACE2 . A ACE2 converte a angiotensina II (Ang II) em angiotensina 1-7 (Ang 1-7) e é também importante para degradar a bradicinina. Assim, a diminuição dos níveis de ACE2 leva a um aumento do Ang II, mediando a vasoconstrição pulmonar através do agonismo no Ang II-receptor, enquanto o Ang 1-7 se opõe às ações do Ang II . Recentemente, Liu et al. revelaram que os níveis séricos de Ang II foram associados linearmente com carga viral e lesão pulmonar na COVID-19 .
Microtrombos intravenosos
Lesão endotelial está emergindo como marca central da patogênese da COVID-19, e o vírus citopático pode infectar diretamente células endoteliais capilares pulmonares que expressam a ECA2 . Os microtrombos intravasculares são o resultado líquido de um desequilíbrio entre a atividade procoagulante e fibrinolítica na presença de inflamação aguda e lesão endotelial. A atividade pró-coagulante pode resultar da ativação da coagulação mediada pelo sistema complemento, semelhante a algumas formas de microangiopatia trombótica (TMA), ou pode ser devido à inibição da ativação do plasminogênio e fibrinólise através do aumento da atividade do inibidor do plasminogênio ativador (PAI-1 e -2) que são induzidas como proteínas de fase aguda sob a influência da IL-6. A coagulação intravascular difusa (DIC) também é observada em pacientes com COVID-19 grave, mediada pela liberação endotelial do fator tecidual e ativação do fator de coagulação VII e XI. Muitos pacientes com COVID-19 desenvolvem D-dímeros elevados, sugerindo a formação de coágulos sanguíneos. Os níveis de D-dímeros na admissão são usados para prever a mortalidade intra-hospitalar na COVID-19, e o DIC se apresenta muito mais freqüentemente (71%) em pacientes com COVID-19 com prognóstico sombrio, contra apenas 0,6% dos sobreviventes. A autópsia dos pulmões após doença grave mostrou deposição de fibrina, lesão alveolar difusa, espessamento da parede vascular e microtrombos completos, freqüentemente ocorrendo, ocluindo capilares pulmonares e trombos maiores, causando trombose e embolia da artéria pulmonar. O estado hipercoagulável leva a uma maior deterioração do desfasamento V/Q e danos ao tecido pulmonar. Além disso, a coagulação também é modulada pela ativação da proteína C reativa e conseqüente ativação do complemento e síntese hepática do fibrinogênio como uma proteína de fase aguda na COVID-19 .
Impaired diffusion capacity
Lung diffusion capacity (DLCO) can be impaired, although pure diffusion defects are rarely a cause for increased P(A-a)O2 gradient at rest. O SRA-CoV-2 propaga-se dentro das células alveolares tipo II, onde um grande número de partículas virais será produzido e libertado, seguido de uma resposta imunitária, mediada pela destruição das células infectadas (piroptose ligada ao vírus) . A perda de células epiteliais alveolares e um estado pró-coagulante fazem com que a membrana desnudada do subsolo seja coberta com detritos, consistindo em fibrina, células mortas e produtos de ativação complementares, coletivamente chamados de membranas hialinas . Com exercício incremental e em face da ausência de vasoconstrição hipóxica na COVID-19, uma circulação pulmonar hiperdinâmica pode não permitir tempo suficiente para os glóbulos vermelhos equilibrarem a sua absorção de oxigénio. Uma limitação de difusão pode, portanto, ocorrer na COVID-19 levando a um gradiente elevado de P(A-a)O2 e hipoxemia arterial induzida por exercício (EIAH). Recentemente, Xiaoneng Mo et al. confirmaram uma diminuição na DLCO em pacientes COVID-19 no momento da alta hospitalar. A prevalência de comprometimento da capacidade difusora estava ligada à gravidade da doença, respectivamente 30,4% na doença leve, 42,4% na pneumonia e 84,2% na pneumonia grave. Estudos de longo prazo são necessários para tratar se esses déficits são persistentes, como visto na EMS, onde 37% dos sobreviventes da EMS ainda apresentavam comprometimento da DLCO .
Preservação da mecânica pulmonar
O esboço apresentado nos parágrafos anteriores esclarece em grande parte a dissociação entre a gravidade da hipoxemia na COVID-19 e a mecânica pulmonar relativamente bem preservada. Anormalidades nas trocas gasosas em alguns pacientes com a COVID-19 ocorrem mais cedo do que o aumento das cargas mecânicas. Durante os primeiros dias de infecção, não há aumento da resistência das vias aéreas, e presumivelmente não há aumento da ventilação anatômica ou fisiológica do espaço morto. O esforço respiratório também permanece bastante baixo porque a complacência pulmonar é normal em muitos pacientes sem doença pulmonar pré-existente. Como mostrado recentemente por Gattinoni et al. em uma coorte de 16 pacientes críticos, valores relativamente normais de complacência do sistema respiratório (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) foram acompanhados por uma fração de shunt dramaticamente aumentada de 0,50 ± 0,11 . Uma discrepância tão grande é altamente incomum para a maioria das formas de distúrbios que levam à lesão pulmonar aguda e à SDRA. Uma complacência relativamente elevada indica um volume de gás pulmonar bem preservado e explica em parte a ausência de dispnéia no início da doença. Em contraste, Ziehr et al. descreveram uma baixa complacência e uma apresentação uniforme consistente com a definição de Berlim para SDRA em uma coorte de pacientes COVID-19 . É importante notar que os pacientes em ventilação mecânica têm a maior gravidade da COVID-19 e, portanto, provavelmente a menor complacência do sistema respiratório. A própria dispnéia pode ter precipitado a ventilação mecânica e esta última pode ser um marcador substituto para uma baixa complacência na COVID-19 . A compreensão da mecânica respiratória encontrada na COVID-19 continuará a evoluir à medida que mais pesquisas forem sendo relatadas.
Pioriação da raquianestesia
Táquina causada pela hipoxemia, hiperpneia e oxigenação alterada predizem deterioração clínica induzida pela gravidade da doença e/ou resposta do hospedeiro e/ou manejo subótimo . À medida que a doença progride, os espaços aéreos mais consolidados não inflacionam tão facilmente a pressões transpulmonares mais elevadas. A perda de volume é proporcionalmente maior em volumes pulmonares mais elevados. Esta perda de volume reduz a complacência pulmonar total e aumenta o trabalho de respiração. Existe também evidência de que a complacência dinâmica do pulmão ventilado restante é reduzida na pneumonia SRA-CoV-2 (como visto na pneumonia pneumocócica) muito possivelmente por uma redução na actividade do surfactante, aumentando ainda mais o trabalho da respiração. O espaço morto fisiológico também está a aumentar devido à redução do fluxo sanguíneo causado por trombos intravasculares. É importante ressaltar que a ansiedade experimentada pelos pacientes da COVID-19 também afeta o feedback cortical para os centros respiratórios. Consequentemente, à medida que a doença progride, a dispnéia torna-se cada vez mais aparente.