Abordagem à linfocitose

Aproximação à linfocitose

O que todo médico precisa saber sobre linfocitose:

Linfócitos são glóbulos brancos que servem principalmente como sistema imunológico adaptativo do corpo, e fornecem imunidade humoral ou mediada por células contra uma variedade de bactérias, vírus, ou outros patógenos. Eles são compostos principalmente de células T, B e células naturais assassinas (NK), e o corpo normalmente mantém a contagem absoluta de linfócitos (ALC) em uma faixa de menos de 4.000 linfócitos por uL. A elevação da contagem de linfócitos acima desse nível é mais comumente devida a uma linfocitose reativa, a resposta normal do corpo a uma infecção aguda ou condição inflamatória.

Os mecanismos que levam a um aumento do número de linfócitos circulantes incluem aumento da produção de linfócitos, liberação de linfócitos já formados no sangue, ou diminuição da liberação de linfócitos do sangue. Uma etiologia menos comum de uma contagem elevada de linfócitos é a linfocitose maligna, onde a contagem de linfócitos se torna elevada devido a um distúrbio linfoproliferativo agudo ou crónico.

Uma contagem elevada de linfócitos sozinha é improvável de causar danos. Portanto, é essencial que se leve tempo para identificar a causa subjacente, pois o tratamento diferirá substancialmente entre as causas reativas e malignas. Por exemplo, a linfocitose reactiva devido a uma infecção viral, como na mononucleose infecciosa, não requer outro tratamento específico para além dos cuidados de suporte. Em contraste, a leucemia linfoblástica aguda (ALL) pode apresentar uma contagem linfoblástica elevada que pode ser facilmente confundida com uma linfocitose. Reconhecer uma contagem elevada de glóbulos brancos devida a TODOS é importante, pois esta doença requer um tratamento expedito com quimioterapia intensiva.

Outras causas de linfocitose maligna, como a leucemia linfocítica crônica (CLL), exibem uma ampla gama de comportamento clínico e podem ou não requerer tratamento expedito, dependendo de uma variedade de fatores clínicos e laboratoriais. Na maioria das vezes, porém, os distúrbios linfoproliferativos crônicos não requerem terapia urgente.

Que características da apresentação me guiarão para possíveis causas e próximos passos de tratamento:

Com contagens de linfócitos altamente elevadas, é incomum que os pacientes desenvolvam leucóstase ou outros sinais e sintomas diretamente atribuíveis à linfocitose. Contudo, os sinais e sintomas resultantes da condição responsável pela contagem elevada de linfócitos podem ser pistas importantes para ajudar a identificar a etiologia subjacente. Por exemplo, um paciente jovem com linfocitose no quadro de febre, faringite, fadiga e esplenomegalia levantaria preocupação com a mononucleose infecciosa. Em contraste, um paciente mais velho com linfocitose no cenário de linfadenopatia, anemia e trombocitopenia causaria suspeita para CLL.

O curso temporal da linfocitose pode ser um factor de discriminação chave entre diferentes etiologias. Em geral, a linfocitose devido a uma etiologia infecciosa como a mononucleose irá aumentar rapidamente, e atingirá o seu pico na segunda ou terceira semana de doença. Embora possa persistir por até 2 meses, a linfocitose reactiva é geralmente auto-limitada. A linfocitose maligna pode desenvolver-se de forma aguda ou mais gradual e, apesar de se poder reduzir e diminuir, não tende a resolver-se sem tratamento específico. A taxa de alteração da contagem de linfócitos pode influenciar as decisões de tratamento. Por exemplo, um tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses é uma consideração importante para decidir quando iniciar o tratamento da CLL.

Morfologia dos linfócitos, tal como avaliada no esfregaço de sangue periférico, também pode ser uma pista importante sobre a possível causa da linfocitose. Por exemplo, linfócitos atípicos com citoplasma generoso e núcleos excêntricos são frequentemente vistos na mononucleose infecciosa. Linfócitos pequenos e maduros com citoplasma esparso acompanhados de linfócitos danificados (“smudge cells”) são vistos em CLL. Uma contagem elevada de glóbulos brancos devido a TODOS pode exibir heterogeneidade no tamanho das células malignas, com células menores sendo facilmente confundidas com linfócitos. A presença de grandes linfoblastos com núcleos proeminentes e citoplasma azul-claro sugere TODOS e não linfocitose verdadeira.

Que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

Um hemograma completo com diferencial manual deve ser encomendado para quantificar com precisão a contagem total de leucócitos (leucócitos) e a contagem absoluta de linfócitos (ALC). A ALC é calculada multiplicando o total de leucócitos pela percentagem de linfócitos e dividindo por 100 (ALC = leucócitos x ). Nos doentes em que se suspeita de linfocitose reactiva, deve ser efectuado um trabalho infeccioso completo. Isso pode incluir o teste de anticorpos heterófilos (ou monoespotas), teste de anticorpos viróticos fluorescentes diretos para influenza, RSV (vírus sincicial respiratório) e outros vírus comuns, teste de HIV e culturas de sangue e garganta.

Em pacientes imunocomprometidos, o sangue periférico pode ser enviado para testes de PCR (reação em cadeia da polimerase) viral para excluir EBV (vírus Epstein-Barr), CMV (Citomegalovírus), HSV (vírus do herpes simples), HHV (herpesvírus humano)-8, e adenovírus. Se este work-up for negativo, ou se houver suspeita de uma etiologia maligna, a citometria do fluxo sanguíneo periférico deve ser realizada para descartar um distúrbio linfoproliferativo. Geralmente, a citometria de fluxo é definitiva para a detecção de explosões ou desordens das células B, embora deva ser notado que as desordens das células T podem às vezes ser difíceis de serem caracterizadas pela citometria de fluxo. Se o diagnóstico permanecer em questão, a determinação da clonalidade dos linfócitos pode ser útil. Por exemplo, a identificação de rearranjo clonal dos genes da imunoglobulina, como visto em leucemias/linfomas de células B, ou rearranjo clonal do receptor de células T em leucemia/linfomas de células T pode ajudar a solidificar o diagnóstico.

Correntes de luz sem soro, se elevadas e inclinadas para kappa ou lambda, também podem fornecer evidências de clonalidade linfocitária. Além disso, a citogenética FISH (florescent in-situ hybridization) pode ser realizada no sangue periférico para avaliar marcadores típicos de um distúrbio linfoproliferativo. Por exemplo, um caso com resultados de citometria de fluxo atípicos mas consistentes com a CLL pode mostrar del 13q14, o que apoiaria ainda mais o diagnóstico da CLL. Se os estudos acima permanecerem inconclusivos, um aspirado de medula óssea e uma biópsia do núcleo podem ser indicados para excluir mais definitivamente uma etiologia maligna da linfocitose.

Que condições podem estar subjacentes à linfocitose:

Linfocitose reactiva

• Infecciosa

– Mononucleose infecciosa (mais frequentemente devido ao EBV, menos frequentemente CMV, infecção primária pelo HIV-1, adenovírus, ou HHV-6).

– Linfocitose infecciosa (geralmente em crianças, pode ser extrema, com contagem de leucócitos ocasionalmente superior a 100.000, que se pensa ser devido a enterovírus, também associada a eosinofilia leve).

– Outras doenças virais (sarampo, papeira, rubéola, hepatite, gripe, varicela, HTLV-1 ).

– Infecção bacteriana (bem descrita com Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberculose).

– Doenças parasitárias (babesiose geralmente causa linfócitos atípicos com contagem normal de leucócitos, toxoplasmose pode causar linfócitos atípicos com contagem elevada de linfócitos).

• Não-infeccioso

– Linfocitose induzida pelo stress (vista em trauma, onde pode conferir um mau prognóstico, também vista após convulsões, emergências cardíacas, crise falciforme).

– Linfocitose policlonal persistente de células B (geralmente mulheres fumadoras de meia idade, associadas ao HLA-DR7).

– Reacções de hipersensibilidade (por exemplo, relacionadas com drogas como a fenitoína, doença sérica).

– Linfocitose de células NK crónica (pode estar associada com anemia e neutropenia).

– Pós-esplenectomia (a morfologia tende a ser linfócitos granulares grandes, normalmente persiste durante anos).

– Diversos (doença inflamatória intestinal, vasculite, tireotoxicose, doença de Addison).

Linfocitose maligna

• -Leucemia linfocítica crônica (CLL)

– A leucemia mais comum entre adultos nos países ocidentais, A contagem absoluta de células B deve ser maior que 5.000 por uL, e normalmente tem um fenótipo positivo para CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) e kappa ou lambda (dim).

• Leucemia linfocítica (PLL)

– Pode ser derivada de células B ou T. B-PLL pode evoluir a partir da CLL ou apresentar de novo. T-PLL tem um prognóstico particularmente pobre.

• -Linfocitose monoclonal de células B (MBL)

– Uma condição pré-maligna com um fenótipo idêntico à CLL e anormalidades cromossômicas similares, mas menos de 5.000 células B por uL. Cerca de 1% dos pacientes por ano desenvolvem progressão para LBC que requer tratamento.

• – Doença linfoproliferativa de grandes linfócitos granulares (LGL)

– Comportamento clínico variado, geralmente indolente, mas pode desenvolver outras citopênias e sintomas sistêmicos.

• Micose fungoides

– Síndrome de Sezary, linfócitos tipicamente com núcleos “cerebriformes”.

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• -Leucemia das células leiteiras

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>- Projecções características do cabelo, positivas para CD25, CD11c, CD103.

• Linfoma não-Hodgkin (NHL)com envolvimento da medula óssea

– Fase leucêmica vista mais comumente em linfoma folicular, manto-células, zona marginal e Burkitt, mas pode ocorrer com quase qualquer subtipo de NHL.

Quando você precisa obter testes mais agressivos:

Qualquer paciente que apresente linfocitose deve ter um trabalho agressivo para descartar uma etiologia maligna. Os pacientes que devem gerar uma preocupação particular incluem aqueles com uma contagem linfocitária acentuadamente elevada (por exemplo, acima de 20.000 por uL), aqueles com linfócitos malignos e/ou linfocitose persistente de mais de 3 semanas.

Se o trabalho inicial não for revelador de uma causa reactiva, ou se houver uma forte suspeita de etiologia maligna, devem ser feitos os seguintes testes adicionais:

• Citometria de fluxo sanguíneo periférico

• Citogenética do sangue periférico

– Com FISH interfase para anomalias citogenéticas comuns, incluindo del 17p, del 11q, del 13q14, e trissomia 12 vista em CLL, e t vista em NHL de célula manto).

• Estudos de rearranjo do gene receptor da imunoglobulina ou células T

• Biópsia da medula óssea e aspiração

• Biópsia do nódulo linfático também pode ser indicada em casos selecionados

Que estudos de imagem (se houver) serão úteis?

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Raramente é necessário fazer imagens na avaliação e tratamento da linfocitose. As exceções incluem pacientes cuja linfocitose é considerada mais provável devido a linfoma não-Hodgkin, pacientes com linfadenopatia palpável, pacientes com CLL e anormalidades citogenéticas desfavoráveis, como del 17p ou del 11q, que podem ter linfadenopatia intra-abdominal volumosa não apreciada no exame físico, e pacientes com suspeita de T-ALL, para descartar a presença de massa mediastinal.

Que terapias devem ser iniciadas imediatamente e sob que circunstâncias – mesmo que a causa raiz não esteja identificada?

Não é comum a necessidade de terapia imediata, e deve ser tomado tempo para estabelecer um diagnóstico definitivo antes de iniciar o tratamento. Uma exceção é em pacientes com linfomas agressivos com doença circulatória, como o linfoma de Burkitt, que podem sofrer síndrome de lise tumoral espontânea. Em pacientes com esses distúrbios metabólicos, o tratamento agressivo com eletrólitos, a administração precoce de líquidos intravenosos, alopurinol e, quando necessário, rasburicase, são intervenções importantes para estabilizar o paciente enquanto ele está sendo trabalhado.

Que outras terapias são úteis para reduzir complicações?

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O que você deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

O prognóstico dos pacientes com linfocitose depende da etiologia da condição, e discussões sobre prognóstico com o paciente e família devem ser adiadas até que um diagnóstico definitivo seja estabelecido.

Cenários “E se”.

Se for encontrada uma causa identificável de linfocitose reativa, como a mononucleose infecciosa, cuidados de suporte com observação são apropriados. No entanto, se a linfocitose persistir a longo prazo (por exemplo, superior a 2 meses), deve ser realizada uma reavaliação, com um limiar baixo para a realização de estudos para descartar uma linfocitose maligna subjacente.

Se a linfocitose for encontrada intermitente, não deve ser ignorada, e pode ser necessária uma avaliação adicional. Por exemplo, pacientes com CLL em estágio inicial ou NHL indolente podem ter elevações limítrofes da contagem de linfócitos que se reduz e, embora estes pacientes possam não requerer tratamento imediato, a monitorização e avaliação diagnóstica definitiva deve ser realizada.

Patofisiologia

A fisiopatologia da linfocitose varia muito, e depende da etiologia subjacente que conduz a condição, como descrito com mais detalhes nos tópicos que cobrem estas condições. Tanto na linfocitose reativa quanto na maligna, os mecanismos que levam a um aumento do número de linfócitos circulantes podem incluir aumento da produção de linfócitos, liberação de linfócitos já formados no sangue, ou diminuição da depuração dos linfócitos pelo sistema reticulo-endotelial.

Que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar linfocitose

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Que outros estudos laboratoriais podem ser encomendados?

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