Albumina reduz a disfunção circulatória induzida pela paracentese e reduz a morte e a incapacidade renal entre os pacientes com cirrose e infecção: Revisão Sistemática e Meta-Análise

Abstract

Background. Estudos têm sugerido que a albumina tem um valor em pacientes cirróticos submetidos a paracentese, mas seu valor em infecção e sepse é menos claro. Planejamos realizar uma meta-análise do risco de resultados adversos em pacientes cirróticos com e sem uso de albumina. Métodos. Buscamos MEDLINE e EMBASE em janeiro de 2013 para estudos randomizados de pacientes cirróticos que relataram o risco de eventos adversos e mortalidade com albumina e sem exposição a albumina. Realizamos meta-análise de efeitos aleatórios e avaliamos a heterogeneidade utilizando a estatística I2. Resultados. Nossa revisão incluiu 16 estudos abrangendo 1.518 pacientes. O uso de albumina na paracentese foi associado com risco significativamente reduzido de disfunção circulatória induzida por paracentese (OR 0,26 95%, IC 0,08-0,93) e houve uma diferença não significativa em morte, encefalopatia, hiponatremia, readmissão e comprometimento renal. Em comparação com os outros expansores de volume, o uso de albumina não mostrou diferença nos resultados clínicos. Em pacientes cirróticos com qualquer infecção, houve uma redução significativa na mortalidade (OR 0,46 95%, IC 0,25-0,86) e no comprometimento renal (OR 0,34 95%, IC 0,15-0,75) quando a albumina foi utilizada. Conclusão. O uso de albumina em pacientes cirróticos é valioso em pacientes com qualquer infecção e reduz o risco de disfunção circulatória entre pacientes submetidos à paracentese.

1. Introdução

A administração intravenosa de solução de albumina humana é freqüentemente utilizada em pacientes com cirrose hepática descompensada durante a drenagem da ascite. Na ausência de albumina intravenosa, a disfunção circulatória pós-paracentese ocorre em aproximadamente 70% dos pacientes e está associada ao aumento da mortalidade por síndrome hepatorrenal e hiponatraemia dilucional. Além disso, a administração de albumina é recomendada em pacientes com peritonite bacteriana espontânea (PAS) .

Albumina é um expansor plasmático que aumenta a pré-carga cardíaca e a resistência vascular periférica, atenua a disfunção endotelial, reduz a insuficiência renal e melhora a sobrevida . Como resultado, a albumina é amplamente aceita como terapia em paracentese de grande volume e peritonite bacteriana espontânea, mas a evidência que suporta esta terapia em outros ambientes é menos clara.

Infecções bacterianas são comuns em pacientes com cirrose avançada e são uma das principais causas de internações hospitalares e mortalidade . Aproximadamente 30-40% dos pacientes cirróticos com infecção grave desenvolvem insuficiência renal e este é um fator de mau prognóstico . A infecção que mais freqüentemente causa insuficiência renal é a peritonite bacteriana espontânea, seguida pela infecção do trato urinário e celulite.

Existem poucos dados sobre o efeito da administração de albumina em pacientes com infecções não-SBP. A questão de saber se a infusão de albumina também melhora o resultado em pacientes com infecções bacterianas que não a PAS permanece sem resposta. Estudos até o momento falharam em responder a esta pergunta devido ao tamanho pequeno da amostra e mais pesquisas devem ser realizadas para responder a esta pergunta.

Nesta revisão sistemática, nós fornecemos uma visão abrangente e atualizada das evidências existentes sobre o uso de albumina em pacientes cirróticos. Estávamos especificamente interessados em três questões. A albumina é benéfica em pacientes cirróticos submetidos a paracentese de grande volume? A albumina é útil em pacientes cirróticos com infecções, com especial enfoque nas infecções por PAS e não-PAS? A albumina é superior a outros expansores de volume em pacientes cirróticos?

2. Métodos

2.1. Critérios de Elegibilidade

Selecionamos ensaios controlados aleatórios (ECR) que avaliaram o uso de albumina sérica humana em pacientes com cirrose. Os critérios específicos de inclusão para os estudos foram (1) ensaio aleatório de grupo paralelo com albumina em um dos braços de tratamento para qualquer duração da terapia; (2) placebo ou braço de controle alternativo; (3) relato claro de eventos adversos. Os eventos adversos de interesse foram morte, encefalopatia, hiponatraemia, disfunção circulatória induzida por paracentese, readmissão, comprometimento renal, sangramento gastrointestinal, resolução da infecção e infecção séptica/severe. Não houve restrição nos pacientes cirróticos e naqueles com ascite tensa que necessitavam de paracentese, e aqueles com infecções incluindo a PAS foram incluídos.

2,2. Estratégia de pesquisa

Pesquisamos MEDLINE e EMBASE através do OvidSP em janeiro de 2013 usando a estratégia de pesquisa otimizada Haynes (Health Information Research Unit, McMaster University) (ver Material Suplementar 1 disponível online em http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . Também verificamos as bibliografias dos ensaios incluídos e artigos de revisão recentes para estudos relevantes.

2.3. Seleção e extração de dados do estudo

Um revisor (Chun Shing Kwok) e um de dois outros revisores (Ash Mahtani ou Duncan Kaye) escanearam independentemente todos os títulos e resumos de estudos que preenchiam os critérios de inclusão e excluíram quaisquer artigos que claramente não preenchiam os critérios de seleção. Relatos completos de estudos potencialmente relevantes foram recuperados e verificados independentemente por dois revisores (Lukasz Krupa e William Gelson). Em seguida, coletamos informações independentes sobre o desenho do estudo, exposição a drogas, localização do estudo, características dos participantes e resultados relevantes em uma planilha (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani e Duncan Kaye). Onde houve alguma incerteza ou discrepância, o artigo foi discutido entre os revisores (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips e William Gelson) para determinar se os estudos deveriam ser incluídos. Também contatamos os autores caso houvesse alguma área que precisasse de esclarecimento.

2.4. Risco de Avaliação de Viés

Avaliamos a qualidade dos estudos de acordo com as recomendações do Manual Cochrane e esta avaliação incluiu geração de sequência, ocultação de alocação, ocultação de participantes, pessoal e avaliadores de resultados, dados incompletos de resultados, relatórios seletivos e diferenças na linha de base dos participantes .

Protectamos gerar gráficos de funil para avaliar a possibilidade de viés de publicação, desde que houvesse >10 estudos disponíveis na meta-análise, sem evidências de substancial heterogeneidade estatística.

2,5. Data Analysis

Utilizamos RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre) para realizar meta-análises de efeitos aleatórios usando odds ratios (OR) pooled. Optamos por reunir dados brutos de resultados para produzir rácios de risco não ajustados (que podem ser particularmente susceptíveis de confusão). Em vista da diversidade potencial dos participantes e intervenções do estudo, optamos por realizar análise de sensibilidade baseada em agrupamentos:(1)pacientes cirróticos recebendo paracentese,(2)pacientes cirróticos recebendo albumina em comparação com outros expansores de volume,(3)pacientes cirróticos com infecções, PAS e infecções não-PAS.

2,6. Heterogeneidade estatística

Heterogeneidade estatística foi avaliada usando a estatística, com valores de 30-60% representando um nível moderado de heterogeneidade .

3. Resultados

Os resultados da pesquisa renderam 16 TCRs relevantes com 1.518 pacientes do Egito, França, Coréia, Argentina, México, Espanha, EUA, Itália e China. Quatro estudos avaliaram albumina versus sem albumina/salina, e oito estudos compararam o expansor plasmático com a albumina. Quatro outros estudos de pacientes cirróticos com infecção compararam o uso de antibióticos com e sem albumina. A duração dos estudos variou de 5 dias a 27 meses. O processo de seleção é mostrado na Figura 1 e as principais características dos estudos incluídos são descritas na Tabela 1. Os resultados, intervenções e avaliações de qualidade dos estudos incluídos são mostrados na Tabela 2 e no Material Suplementar 2.

>

Figura 1

Diagrama de fluxo do processo de seleção de artigos para meta-análise.

Para avaliação da qualidade metodológica, a maioria dos ensaios (10 ensaios) teve geração de sequência adequada para a randomização, mas apenas dois ensaios tiveram ocultação de alocação adequada (Material Suplementar 2). A ocultação de pacientes, pessoal e avaliadores de resultados não foi clara na maioria dos estudos e a maioria dos estudos não tinha nenhuma evidência de relato seletivo e diferença de linha de base.

3.1. A albumina é útil na paracentese?

Três estudos foram incluídos na análise da utilidade da albumina na paracentese. O uso de albumina foi associado com redução significativa na disfunção circulatória induzida pela paracentese (OR 0,26 IC 95% 0,08-0,93). Não foi observada diferença significativa para o risco de qualquer outro resultado com e sem o uso da albumina. Houve uma tendência não significativa de redução na hiponatremia, disfunção circulatória induzida por paracentese, readmissão e comprometimento renal.

3,2. A albumina é melhor que outros expansores de volume em paracentese?

Oito estudos avaliaram o uso de expansores de volume em comparação com a albumina. Nenhum destes estudos comparou o uso de albumina com outros expansores de volume fora do contexto da paracentese. O uso de albumina não resultou em vantagem significativa no risco de morte, encefalopatia, hiponatraemia, sangramento gastrointestinal, readmissão, comprometimento renal e sepse/severe infecção.

3,3. A albumina é útil em infecções/sepsis?

Cinco estudos foram incluídos na análise do uso de albumina na sepse. Dois estudos incluíram participantes com infecção não-SBP enquanto três estudos incluíram participantes com SBP . No contexto de qualquer infecção, o uso de albumina foi associado com risco reduzido de morte OR 0,46 IC 95% 0,25-0,86, e comprometimento renal OR 0,34 IC 95% 0,15-0,75, . Houve uma tendência não significativa para a resolução da infecção e aumento do risco de hiponatraemia. A análise subgrupo considerando a PAS mostrou que o uso de albumina estava associado com a redução do risco de morte. Não foi observada diferença significativa para infecção não por PBS (Tabela 3). Os resultados conjuntos das avaliações de risco são mostrados na Figura 2 e Tabela 2.

Figura 2

Albumina versus nenhuma albumina entre os pacientes cirróticos com infecções.

4. Discussão

Os nossos resultados sugerem que a albumina tem um valor no tratamento de pacientes cirróticos nos contextos de paracentese de grande volume e infecções. Não há vantagem significativa da albumina em comparação com outros expansores plasmáticos para paracentese. Na paracentese, a albumina reduz o risco de disfunção circulatória induzida pela paracentese. Em casos de pacientes cirróticos com infecções, a morte e o comprometimento renal podem ser reduzidos com o uso da albumina. Portanto, pacientes cirróticos com alto risco de disfunção circulatória durante a paracentese devem receber albumina ou um expansor plasmático alternativo, e pacientes cirróticos com sepse ou infecção com alto risco de comprometimento renal ou morte devem receber albumina.

Broadly, nossos achados apóiam as recomendações da AASLD e da EASL para o tratamento da paracentese de grande volume. O uso de outros expansores de plasma não é apoiado, pois não há evidências suficientes de acordo com as diretrizes. Embora a albumina possa custar mais do que os expansores de plasma, o uso de albumina é justificado, pois há evidências de que há menos eventos hepáticos de 30 dias entre os pacientes tratados com albumina . Ambas as directrizes apoiam o uso de albumina na peritonite bacteriana espontânea, mas actualmente não existem directrizes para infecções não-PBP.

Existem várias explicações potenciais para os nossos resultados. A albumina humana é uma proteína plasmática importante e atua como um expansor do volume intravascular. Ela é produzida no fígado e sua concentração é reduzida com disfunção hepática. Ela é responsável por 80% da pressão osmótica coloidal do plasma; portanto, a administração intravenosa de albumina está associada a um rápido aumento do volume sanguíneo circulante. No contexto de infecção e sepse, a resposta inflamatória aguda tem um efeito vasodilatador. Isto leva ao colapso circulatório, que é agravado pela falta de albumina para manter a pressão oncótica no compartimento intravascular. Além disso, tem outras funções fisiológicas como o transporte de substâncias endógenas e exógenas insolúveis em água, como mediadores anti-inflamatórios, hormônios e antibióticos na sepse. Também atua como um antioxidante circulatório que pode prevenir lesões celulares de espécies reativas de oxigênio na sepse e isquemia.

Nossa revisão se baseia no achado da meta-análise de Bernardi et al. . Similar aos seus achados, descobrimos que o uso de albumina reduz o risco de disfunção circulatória induzida por paracentese. No entanto, não encontramos nenhuma diferença significativa quando a albumina foi comparada com outros expansores de volume. O estudo deles foi limitado a pacientes que receberam paracentese, enquanto nosso estudo também considera pacientes com infecção.

O nosso estudo tem várias vantagens. Todos os estudos incluídos foram ensaios prospectivos randomizados. Conseguimos considerar pacientes cirróticos em vários cenários diferentes, incluindo aqueles que requerem paracentese com ascite tensa, bem como aqueles com infecção por SBP e não-SBP. Além disso, pudemos considerar uma variedade de resultados incluindo morte, encefalopatia, hiponatraemia, disfunção circulatória induzida por paracentese, comprometimento renal readmitido, sangramento gastrointestinal, resolução da infecção e infecção séptica/severe.

Existem várias limitações nesta revisão. A qualidade dos estudos é geralmente ruim, pois não foi utilizado o cegueira. Além disso, o tamanho da amostra dos estudos é pequeno e apenas alguns estudos foram incluídos em cada análise agrupada. A duração do seguimento também foi variável entre os estudos.

A Recomendamos três estudos de expansores de albumina e plasma que estão no contexto de paracentese, não-SBP, e infecções por SBP. Além de resultados clínicos como necessidade de morte, encefalopatia, hiponatraemia, sangramento gastrointestinal, readmissão, comprometimento renal, sepse e necessidade de transplante hepático, este estudo deve considerar ainda mais as implicações de custo. O mais importante dos estudos possíveis é o da albumina versus expansores plasmáticos em infecções (não-PAS e PAS), pois essas questões não foram respondidas. Além disso, um estudo de diferentes doses de albumina poderia ajudar a determinar o regime de dosagem que levaria aos melhores resultados clínicos. Acreditamos que o ensaio ideal seria um ensaio multicêntrico duplo-cego com alimentação adequada, com seguimento de pelo menos 1 mês e que corrige a gravidade da doença hepática.

5. Conclusões

Em conclusão, os achados desta meta-análise apóiam o uso de albumina para prevenir o colapso circulatório induzido pela paracentese e reduzir o risco de morte e insuficiência renal em pacientes cirróticos com infecções limitadas à PAS. Mais estudos são necessários para avaliar se a albumina reduz os resultados adversos entre pacientes cirróticos sem paracentese ou infecções. Não há evidências para apoiar o uso de albumina sobre outros expansores plasmáticos para paracentese.

Conflito de Interesses

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips e William Gelson não têm conflito de interesses a declarar. Nenhum financiamento foi recebido.

Authors’ Contribution

William Gelson conceitualizou a revisão. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, e William Gelson desenvolveram o protocolo. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye, e Ash Mahtani abstraíram os dados. Chun Shing Kwok analisou os dados. Todos os autores estiveram envolvidos na redação do artigo. William Gelson atuará como o garantidor do trabalho.

Materiais Suplementares