Discussão
Hipertensão Renovascular é mais frequentemente devida a aterosclerose e displasia fibromuscular.12 Causas menos comuns incluem trombose da artéria renal.3 Uma das causas de trombose arterial é a presença de aPLs, incluindo anticorpos anticardiolipina.4-7 As aPLs ocorrem mais freqüentemente em doenças auto-imunes sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico,4-6 e na síndrome “primária” antifosfolipídica.68
Oclusão da aorta na presença de aPLs é rara.6910 APLs e a deposição do complexo imunológico endotelial têm sido sugeridas para desempenhar um papel na aterosclerose em pacientes com lúpus.11-14 Entretanto, o processo desta aterogenicidade permanece obscuro. A aterosclerose prematura dos membros inferiores como o primeiro sintoma da síndrome antifosfolipídica tem sido relatada. Isto indica o possível envolvimento de aPLs na patogênese da aterosclerose progressiva nestes pacientes.14 A presença simultânea de anticorpos para lipoproteínas de baixa densidade (anti-LDL) e deposição de complexos imunes LDL/anti-LDL com dano endotelial subseqüente também pode desempenhar um papel.1213 Outro possível cofactor patogénico é a dislipidemia – ou seja, a presença de aPLs com níveis aumentados de triglicéridos, como se verificou num dos nossos pacientes – que demonstrou aumentar o risco de trombose prematura.15 O provável alvo antigênico dos anticorpos anti-cardiolipina é β2glycoprotein 1 (β2GP1), uma proteína plasmática de 50 kDa que tem efeitos anticoagulantes in vitro.16 Anticorpos antiβ2GP1 podem aumentar a absorção de LDLs oxidados por macrófagos, formando assim células de espuma e contribuindo para a aterosclerose.17 Além disso, Georgeet al18 mostrou um efeito pró-aterogênico de imunização com β2GP1 em um modelo de camundongo.
Em nossos pacientes, nenhuma das outras características da síndrome “primária” dos antifosfolípidos ou lúpus eritematoso sistêmico foram encontradas, enquanto vários fatores de risco para aterosclerose estavam presentes. Tem sido sugerido que a LPA pode não só ser uma causa de, mas também uma sequela de aterosclerose grave. A produção de aPLs pode ser desencadeada por dano endotelial e exposição de antígenos ao sistema imunológico.19-21 A instabilidade e ruptura da placa aterosclerótica coincide com apoptose local de células endoteliais e células inflamatórias, como macrófagos e linfócitos T. Durante o processo apoptótico tardio, ocorrem alterações características, chamadas bolhas, na fase fosfolipídica da membrana celular. Essas bolhas superficiais nas células apoptóticas mostram alta atividade procoagulante e têm sido associadas à produção de aPLs.2223
Além dos fatores acima mencionados que contribuem para a aterosclerose, baixos níveis de colesterol HDL, tabagismo pesado e hiper-homocisteinemia estavam presentes em nossos pacientes. Esta última síndrome foi recentemente reconhecida como um importante distúrbio autossômico recessivo hereditário, aumentando o risco de eventos ateroscleróticos (revisado por Boers24). A hiper-homocisteinemia é característica da homocisteinúria, devido à homozigosidade para deficiência de cistathionina sintase ou outras anormalidades enzimáticas mais raras na via metabólica da metionina-homocisteína. A hiper-homocisteinemia leve, seja durante o jejum ou após uma carga oral padronizada de metionina (tipicamente 100 mg/kg), pode ser o resultado da deficiência intermediária de uma das enzimas mencionadas acima. A hiper-homocisteinemia grave leva a 50% de chance de problemas vasculares antes dos 30 anos de idade. Portanto, mesmo a hiper-homocisteinemia leve é considerada um fator de risco importante na aterogênese. O aumento dos níveis de homocisteína pode ser reduzido por vitaminas, incluindo B12, B6 e folato.24 Em dois de nossos pacientes, os níveis de folato foram ligeiramente reduzidos (tabela 1), provavelmente por causa de uma dieta inadequada. Após o tratamento com vitaminas, os níveis de homocisteína diminuíram consideravelmente. A duração da hiper-homocisteinemia não é conhecida em nossos pacientes. Dados recentes sublinham a importância de níveis elevados de homocisteína como fator de risco para mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana.25 Notavelmente, essa associação foi encontrada independentemente de uma possível deficiência de folato coexistente. Os dados acumulados sugerem que a homocisteína pode afetar a resistência endotelial à trombose. A hiper-homocisteinemia pode, portanto, ser um importante cofator na patogênese das anormalidades vasculares em nossos pacientes.
A possível associação entre hiper-homocisteinemia e a presença de aPLs já foi estudada anteriormente.2627Embora os níveis de homocisteína fossem maiores em pacientes lupus com insuficiência renal, nenhuma associação com a presença de LPA foi encontrada.26 Em outro estudo, não foram encontradas LPA em pacientes com insuficiência renal e hiper-homocisteinemia leve.27
Estes casos ilustram que a aterosclerose grave (prematura) freqüentemente resulta de um espectro de causas. Fatores de risco estabelecidos incluem hipertensão arterial, tabagismo e histórico familiar de problemas cardiovasculares. A hiper-homocisteinemia e a presença de aPLs também devem ser consideradas, pois estas podem ser tratadas com medicamentos. Se as aPLs estiverem persistentemente presentes (testes repetidos), as cumarinas devem ser iniciadas. A redução dos problemas cardiovasculares após o tratamento da hiper-homocisteinemia ainda não foi comprovada (os estudos estão em andamento). Entretanto, parece sábio prescrever folato e piridoxina para todos os pacientes com aterosclerose manifesta. A concomitância da hiper-homocisteinemia e aPLs em nossos pacientes é uma descoberta interessante que merece mais pesquisas. Se as aPLs na aterosclerose grave são uma causa da doença e/ou uma sequela da mesma permanece por elucidar.