Annie Darwin’s death, the evolution of tuberculosis and the need for systems epidemiology

Quando a filha de Charles Darwin Anne Elizabeth (‘Annie’, Fotografia 1) morreu aos 10 anos de idade, em 23 de abril de 1851, seus pais foram devastados. Charles Darwin era um pai devoto e constantemente preocupado com a saúde de seus 10 filhos. As suas preocupações também eram motivadas pelo medo das consequências do casamento entre parentes: Emma Wedgewood, sua esposa, foi também sua prima em primeiro lugar.1 Os possíveis efeitos adversos do casamento consangüíneo, o que não era incomum na Inglaterra naquela época, foram motivo de debate. A morte de Annie, e as experiências de auto-fertilização em plantas, fizeram-no suspeitar que “o casamento entre parentes próximos é igualmente prejudicial”.2 Em 1870, Darwin motivou o seu filho matemático George a estudar a prevalência de casamentos entre parentes próximos em pacientes em asilos, em comparação com a prevalência da população em geral. O estudo, que é reproduzido neste número da revista,3 com vários comentários,1,2,4,5 foi publicado pela primeira vez em 1875 e concluiu que “o mal tem sido muitas vezes muito exagerado” e que “em condições favoráveis de vida, os efeitos maléficos aparentes eram frequentemente quase nulos”.3

Indeed, Annie morreu após uma doença prolongada, muito provavelmente de tuberculose (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis,6 e não das consequências de um alto coeficiente de consanguinidade (o coeficiente F que aparece em um comentário2). De nota, embora Darwin possa ter tido conhecimento dos estudos de seus contemporâneos, Pasteur e Koch, ele não considerou o papel dos micróbios e doenças infecciosas em seu trabalho.7,M. tuberculosis, entretanto, certamente teria sido de interesse. Isso obriga o patógeno humano a co-evolver-se com humanos há milênios8 e tem sido extremamente bem sucedido: hoje, estima-se que um terço da população mundial esteja infectada e 1,7 milhões de pessoas morrem de tuberculose a cada ano, mais do que em qualquer outra época da história humana anterior.9,10 A co-infecção com HIV é um importante fator de risco para a tuberculose, aumentando o risco de progressão da infecção para a doença ativa de 5% por vida para 5% por ano,11 o que é um problema particular na África Subsaariana. Além disso, o aparecimento de estirpes bacterianas resistentes à maioria dos medicamentos antimicrobianos atuais ameaça tornar a TB intratável.9 Edmonds e colegas,12 nesta edição, documentam a incidência espantosamente alta de TB em crianças infectadas pelo HIV em Kinshasa, República Democrática do Congo: 20,4 por 100 pessoas-anos. A terapia anti-retroviral reduziu a incidência da TB pela metade, mas como Boulle e Eley enfatizam nos seus comentários,13 são necessárias intervenções adicionais para controlar a TB nesta população, incluindo esforços para melhorar o diagnóstico da TB em crianças co-infectadas com o HIV.

Darwin compreenderia, naturalmente: a teoria da evolução que ele delineou em seu trabalho seminal Sobre a Origem das Espécies por Meios de Seleção Natural, ou a Preservação das Raças Favorecidas na Luta pela Vida é também ‘a história moderna da TB’.14 A recente emergência do HIV e a introdução de drogas eficazes representam pressões de seleção que o M. tuberculosis não experimentou durante a maior parte de sua história evolucionária. Como uma consequência do uso generalizado (e nem sempre bem supervisionado) de drogas, desenvolveram-se cepas resistentes. Muitas mutações de resistência a drogas-conferentes no M. tuberculosis levam a uma redução na aptidão bacteriana, embora a evolução compensatória possa mitigar defeitos de aptidão.15 Em hospedeiros infectados pelo HIV, imunocomprometidos até mesmo cepas com mutações de resistência de alto custo podem estar se propagando eficientemente, o que pode explicar porque a TB resistente a drogas tem sido associada à co-infecção com o HIV.16,17 Pacientes com TB poderiam, assim, servir como um “terreno de reprodução” para cepas altamente compensadas resistentes a drogas, com uma maior capacidade de propagação na população em geral. Até o momento, nenhum estudo abordou essa possibilidade perturbadora. O histórico genético da cepa também demonstrou influenciar a aptidão da M. tuberculosis resistente a drogas. Por exemplo, a linhagem de Beijing tem sido associada à resistência a drogas,18 sugerindo que esta linhagem pode ser “pré-adaptada” à resistência. Importante, Pequim também tem sido associada ao HIV19,20 e está agora emergindo na África do Sul, provavelmente como consequência da epidemia do HIV.21,22

Genômica, o estudo dos genomas dos organismos, está se tornando cada vez mais importante para a epidemiologia e controle das doenças transmissíveis. As doenças infecciosas resultam de complexas interações entre micróbios, hospedeiro e o meio ambiente, que estão sujeitos a pressões evolutivas e mudanças ecológicas (Figura 1). Estudos genéticos e imunológicos podem responder a questões fundamentais sobre a interação hospedeiro-patógeno, patogênese, suscetibilidade genética do hospedeiro e os fatores que influenciam a resposta ao tratamento e prognóstico.23 Os humanos mostram notável variação em sua resposta aos agentes infecciosos. Por exemplo, determinados polimorfismos do gene humano explicam algumas das variações entre indivíduos que diferem em sua capacidade de controlar a infecção pelo HIV.24,25 Além da diversidade genética do hospedeiro, a variação genética dentro de determinadas espécies microbianas pode influenciar o resultado da infecção e da doença. No M. tuberculosis, por exemplo, um estudo recente demonstrou que a taxa de progressão para TB ativa dependia da linhagem bacteriana.26 Outros estudos mostraram que as linhagens do M. tuberculosis estavam associadas a diferentes manifestações clínicas da TB.27,28

Bambas as recentes mudanças no hospedeiro humano (isto é, o surgimento do HIV) e na bactéria (isto é, o surgimento da resistência às drogas) influenciarão a trajetória evolutiva do M. tuberculosis. Precisamos urgentemente de uma melhor compreensão da diversidade genética e da evolução do M. tuberculosis e das consequências epidemiológicas e clínicas. Como a co-infecção afeta a estrutura genética da população e a evolução do M. tuberculosis na África Subsaariana? Quais são as implicações clínicas e epidemiológicas destes efeitos? A co-infecção do HIV influencia a frequência e distribuição das mutações de resistência antimicrobiana que conferem mutações no M. tuberculosis? Os correlatos clínicos da diversidade genética do M. tuberculosis e a dinâmica de transmissão do M. tuberculosis diferem dependendo do status do HIV e do grau de imunodeficiência induzida pelo HIV?

Um melhor entendimento das complexas interações entre hospedeiros geneticamente diversos e patógenos em ambientes em mudança exigirá novas abordagens multidisciplinares. Em particular, a integração da biologia de sistemas com ciências populacionais e ecologia, no que pode ser descrito como ‘epidemiologia de sistemas’ é promissora (Figura 1).29 Isto envolve combinar análises genômicas e evolutivas do hospedeiro e do patógeno, com imunologia, epidemiologia molecular e clínica, e modelagem matemática. A ‘Medicina Darwiniana’, onde a biologia evolutiva e a biomedicina interagem para melhorar nossa compreensão dos processos biológicos e evolutivos, faz parte deste conceito.30 Se for bem sucedida, essa abordagem integrada informará o desenvolvimento de novos diagnósticos, medicamentos e vacinas e orientará futuras intervenções de saúde pública. Assim, embora Charles Darwin possa não ter apreciado plenamente o significado dos micróbios infecciosos na altura, o seu legado desempenhará um papel crucial na abordagem de desafios como a dupla epidemia de HIV e TB.

Conflito de interesses: Nenhum declarado.