Coreg CR

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Carvedilol é uma mistura racémica na qual nonselectiveβ-adrenoreceptor blocking activity is present in the S(-) enantiomer andα1-adrenergic blocking activity is present in both R(+) and S(-)enantiomers at equal potency. O carvedilol não tem atividade simpaticomimética intrínseca.

Farmacodinâmica

Insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio

A base para os efeitos benéficos do carvedilol em pacientes internados com insuficiência cardíaca e em pacientes com disfunção ventricular esquerda após um infarto agudo do miocárdio não é conhecida. A relação concentração-resposta para β1-bloqueio após administração de COREG CR é equivalente (±20%) a carvediloltablets de liberação imediata.

Hipertensão arterial

O mecanismo pelo qual β-bloqueio produz um efeito anti-hipertensivo não foi estabelecido.

β-adrenoreceptor blocking activity has beendemonstrated in animal and human studies showing that carvedilol (1) reduces cardiac output in normal subjects; (2) reduces exercise- and/orisoproterenol-induced tachycardia; and (3) reduces reflex orthostatictachycardia. Significativo efeito de bloqueio β-adrenoreceptor é geralmente visto em 1 hora de administração do medicamento.

α1-adrenoreceptor blocking activity has beendemonstrated in human and animal studies, showing that carvedilol (1)attenuates the pressor effects of phenylephrine; (2) causes vasodilation; and(3) reduces peripheral vascular resistance. Esses efeitos contribuem para a redução da pressão arterial e geralmente são observados em 30 minutos após a administração do medicamento.

Devem ao receptor α1 bloquear a atividade do escvedilol, a pressão arterial é mais baixa na posição de pé do que na posição supina, e sintomas de hipotensão postural (1,8%), incluindo raras instâncias de síncope, podem ocorrer. Após a administração oral, quando a hipotensão postural ocorreu, esta tem sido transitória e é incomum quando se administra o escarvedilol imediatamente com alimentos na dose inicial recomendada e os incrementos de filtração são seguidos de perto.

Em um ensaio randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, o efeito de bloqueio do COREG CR, medido pela ergometria tosubmaximal da bicicleta de resposta cardíaca, demonstrou ser equivalente ao observado com o carvedilol de liberação imediata em estado estacionário em indivíduos adultos com hipertensão essencial.

Em indivíduos hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas de carvedilol diminuíram a resistência vascular renal com nochange na taxa de filtração glomerular ou fluxo plasmático renal. Alterações na excreção de sódio, potássio, ácido úrico e fósforo em pacientes hipertensos com função renal normal foram semelhantes após carvedilol e placebo.

Carvedilol tem pouco efeito sobre as catecolaminas plasmáticas, aldosterona plasmática ou níveis de eletrólitos, mas reduz significativamente a atividade de reninaplasmática quando administrado por pelo menos 4 semanas. Também aumenta os níveis de peptídeo natriurético atrial.

Farmacocinética

Absorção

Carvedilol é rápida e extensivamente absorvido após a administração de comprimidos de carvedilol de libertação imediata, com uma disponibilidade absoluta de aproximadamente 25% a 35% devido a um grau significativo de metabolismo off-pass. COREG CR cápsulas de liberação prolongada têm aproximadamente85% da biodisponibilidade dos comprimidos de carvedilol de liberação imediata. As dosagens correspondentes, a exposição (AUC, Cmax, concentração no canal) do carvedilol como cápsulas de liberação prolongada COREG CR é equivalente às dos comprimidos de liberação imediata do carvedilol quando ambos são administrados com alimentos. A absorção do carvedilol de COREG CR é mais lenta e prolongada em comparação com os comprimidos de carvedilol de libertação imediata com concentrações máximas alcançadas aproximadamente 5 horas após a administração. As concentrações plasmáticas de carvedilol aumentam de forma proporcional à dose na gama de dosagem de COREG CR 10 a 80 mg. As concentrações de plasma do carvedilol aumentam de forma proporcional à dosagem de COREG CR 10 a 80 mg: A administração de COREG CR com uma refeição rica em gordura resultou em aumentos (~20%) em AUC e Cmax em comparação com COREGCR administrado com uma refeição padrão. Diminuições na AUC (27%) e Cmax (43%) foram observadas quando COREG CR foi administrado no estado de jejum em comparação com a administração após uma refeição padrão. COREG CR deve ser tomado com alimentos.

Num ensaio com indivíduos adultos, aspergir o conteúdo da cápsula de COREG CR em molho de maçã não pareceu ter um efeito significativo na exposição global (AUC) em comparação com a administração da cápsula intacta após uma refeição padrão, mas resultou numa diminuição da Cmax (18%).

Distribuição

Carvedilol está mais de 98% ligado a proteínas plasmáticas, principalmente com albumina. A ligação plasma-proteína é independente da concentração em toda a gama terapêutica. O carvedilol é um composto lipofílico básico com um volume de distribuição estável de aproximadamente 115 L, indicando distribuição substancial nos tecidos extravasculares.

Metabolismo e Excreção

Carvedilol é extensivamente metabolizado. Após a administração oral do carvedilol radiomarcado a voluntários saudáveis, o carvedilolaccountou apenas cerca de 7% da radioatividade total no plasma, conforme medido pelaAUC. Menos de 2% da dose foi excretada inalterada na urina. Carvedilolis metabolizado principalmente pela oxidação do anel aromático e glucuronidação. Os metabolitos teoxidativos são ainda metabolizados por conjugação viaglucuronidação e sulfatação. Os metabolitos do carvedilol são excretados prioritariamente através da bílis para as fezes. Com base em estudos pré-clínicos, o metabolito 4′-hidroxifenil é aproximadamente 13 vezes mais potente do que o carvedilol para o bloco β-blockade.

Comparado com o carvedilol, os 3 metabólitos ativos -hibit fraca atividade vasodilatadora. As concentrações plasmáticas dos activemetabolitos são cerca de um décimo das observadas para o carvedilol e a terfarmacocinética semelhante à do pai.

Carvedilol é submetido a um primeiro-passmetabolismo estereoselectivo com níveis plasmáticos de R(+)-carvedilol aproximadamente 2 a 3 vezes superiores ao S(-)-carvedilol após a administração oral de COREG CR em indivíduos saudáveis. A depuração aparente é de 90 L por h e 213 L por h para R(+)-e S(-)-carvedilol, respectivamente.

As enzimas primárias P450 responsáveis pelo metabolismo tanto do R(+) quanto do S(-)-carvedilol nos micrótomos hepáticos humanos eram CYP2D6 e CYP2C9 e, em menor extensão, CYP3A4, 2C19, 1A2, e 2E1. Pensa-se que o CYP2D6 é a principal enzima no 4′- e 5′-hidroxilation do carvedilol, com contribuição apotencial do 3A4. Pensa-se que o CYP2C9 é de importância primária na via de O-metilação do S(-)-carvedilol.

Carvedilol está sujeito aos efeitos do polimorfismo genético com metabolizadores pobres de detritos (um marcador para citocromoP450 2D6) exibindo concentrações plasmáticas de R(+)-carvedilol 2 a 3 vezes mais elevadas em comparação com metabolizadores extensivos. Em contraste, os níveis plasmáticos de S(-)-carvedilol aumentam apenas cerca de 20% a 25% nos metabolizadores pobres, indicando que este enantiômero é metabolizado em menor grau pelo citocromo P450 2D6 do que pelo R(+)-carvedilol. A farmacocinética do carvedilol não parece ser diferente em metabolizadores pobres de S-mepenitoína (pacientes deficientes em citocromo P450 2C19).

Populações específicas

Falta cardíaca

Administração de carvediloltablets de liberação imediata, concentrações plasmáticas estáveis de carvedilol e seus enantiômeros aumentam proporcionalmente na faixa de dose em indivíduos com insuficiência cardíaca.Em comparação com indivíduos saudáveis, indivíduos com insuficiência cardíaca tinham valores médiosAUC e Cmax aumentados para o carvedilol e seus enantiômeros, com valores até 50% a 100% maiores observados em 6 indivíduos com insuficiência cardíaca classe IV da NYHA. A semi-vida média de eliminação terminal do carvedilol foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis.

Para níveis de dose correspondentes, a farmacocinética em estado estacionário do carvedilol (AUC, Cmax, concentrações através de cocaína) observada após a administração de COREG CR a indivíduos com insuficiência cardíaca crônica (leve, moderada e grave) foi semelhante à observada após a administração de comprimidos de carvedilol de liberação imediata.

Hipertensão arterial

Para níveis de dose correspondentes, a farmacocinética (AUC, Cmax e troughconcentrations) observada com a administração de COREG CR foi equivalente (±20%) àqueles observados com os comprimidos de carvedilol de liberação imediata após a repetição da dose em indivíduos com hipertensão essencial.

Geriatria

Níveis de lasma de carvedilol em média cerca de 50% maiores em idosos comparados com indivíduos jovens após a administração de carvedilol de liberação imediata.

Imparidade hepática

Não foram realizados ensaios com COREG CR em indivíduos com comprometimento hepático. Em comparação com indivíduos saudáveis, os indivíduos com comprometimento do fígado severo (cirrose) apresentam um aumento de 4 a 7 vezes nos níveis de carvedilol. O carvedilol está contra-indicado em pacientes com comprometimento hepático grave.

Imparidade renal

Não foram realizados ensaios com COREG CR em indivíduos com comprometimento renal. Embora o carvedilol seja metabolizado principalmente pelo fígado, as concentrações plasmáticas de carvedilol têm sido relatadas como aumentadas em pacientes com comprometimento renal após a dosagem com o carvedilol de liberação imediata. Com base em dados médios da AUC, aproximadamente 40% a 50% maiores concentrações plasmáticas de carvedilol foram observadas em indivíduos hipertensos com comprometimento renal grave em comparação com um grupo controle de indivíduos hipertensos com função renal normal. Entretanto, as faixas de valores da AUC foram semelhantes para ambos os grupos. As alterações nos níveis plasmáticos médios de pico não foram pronunciadas, aproximadamente 12% a 26% maiores em indivíduos com função impairedrenal.

Consistente com seu alto grau de ligação plasmática de proteínas, o carvedilol não parece ser clareado significativamente por hemodiálise.

Interacções entre o carvedilol e a droga

Desde que o carvedilol sofre um oxidativemetabolismo substancial, o metabolismo e a farmacocinética do carvedilol podem ser afectados pela indução ou inibição das enzimas citocromo P450.

Os seguintes ensaios de interação medicamentosa foram realizados com comprimidos de carvedilol de liberação imediata.

Amiodarona

Em um ensaio farmacocinético realizado em 106 Japaneses, os sujeitos com insuficiência cardíaca, a coadministração de pequenas cargas e as manutenções de amiodarona com carvedilol resultaram em um aumento de pelo menos 2 vezes nas concentrações de S(-)-carvedilol em estado estacionário.

Cimetidina

Num ensaio farmacocinético realizado em 10 indivíduos saudáveis do sexo masculino, a cimetidina (1.000 mg por dia) aumentou a AUC de estado estacionário do carvedilol em 30%, sem alterações no Cmax .

Digoxina

A administração concomitante de carvedilol (25 mgonce por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia) durante 14 dias, as concentrações de AUC em estado estacionário e digoxina foram aumentadas em 14% e 16%, respectivamente, em 12 sujeitos hipertensos .

Glyburide

Em 12 indivíduos saudáveis, a administração combinada de carvedilol (25 mg uma vez ao dia) e uma dose única de glicolida não resultou em interação farmacocinética clinicamente relevante para nenhum dos compostos.

Hidroclorotiazida

Uma dose oral única de carvedilol 25 mg não alterou a farmacocinética de uma dose oral única de hidroclorotiazida 25 mg em 12 sujeitos com hipertensão. Da mesma forma, a hidroclorotiazida não teve efeito sobre a farmacocinética do carvedilol.

Rifampin

Num ensaio farmacocinético realizado em 8 sujeitos saudáveis do sexo masculino, a rifampicina (600 mg diários durante 12 dias) diminuiu a AUC e Cmax do carvedilol em cerca de 70% .

Torsemida

Em um ensaio de 12 sujeitos saudáveis, a administração oral combinada de carvedilol 25 mg uma vez ao dia e torsemida 5 mg uma vez ao dia durante 5 dias não resultou em diferenças significativas na sua farmacocinética em comparação com a administração dos fármacos apenas.

Warfarin

Carvedilol (12,5 mg duas vezes ao dia) não teve efeito nas proporções de tempo de protrombina em estado estacionário e não alterou a farmacocinética da R(+)- e da S(-)-warfarina após administração concomitante com warfarin em 9 voluntários saudáveis.

Estudos Clínicos

Apoio ao uso de cápsulas de liberação prolongada de COREG CR para o tratamento da insuficiência cardíaca leve a grave e para pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio é baseado na equivalência dos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos (β1-bloqueio)entre COREG CR e o carvedilol de liberação imediata.

Os ensaios clínicos realizados com o carvedilol de liberação imediata na insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda após o infarto do miocárdio são apresentados a seguir.

Insuficiência cardíaca

Um total de 6.975 indivíduos com insuficiência cardíaca leve a severa foram avaliados em ensaios controlados por placebo e controlados ativamente de carvedilol de liberação imediata.

Insuficiência cardíaca leve a moderada

Carvedilol foi estudado em 5 ensaios multicêntricos, placebo-controlados, e em 1 ensaio activo-controlado (ensaio COMET) envolvendo sujeitos com insuficiência cardíaca leve a moderada.

Quatro US multicêntricos, duplo-cegos, placebo-controlados, matriculados 1.094 indivíduos (696 randomizados a carvedilol) com insuficiência cardíaca classe II-III da NYHA e fração de ejeção menor ou igual a 0,35. Os sujeitos foram designados para os ensaios com base na capacidade de exercício. AnAustrália-Nova Zelândia, ensaio duplo-cego, controlado por placebo, matriculou 415 sujeitos (meio aleatórios a carvedilol de liberação imediata) com falha cardíaca menos grave. Todos os protocolos excluíam sujeitos que deveriam ser submetidos a transplante cardíaco durante os 7,5 a 15 meses de seguimento duplo-cego. Todos os sujeitos randomizados tinham tolerado um curso de 2 semanas de uso do carvedilol de liberação imediata 6,25 mgtwice diariamente.

Em cada estudo, havia um ponto final primário, ou a progressão da insuficiência cardíaca (1 estudo EUA) ou a tolerância ao exercício (2 estudos EUA – cumprimento das metas de matrícula e o estudo Austrália-Nova Zelândia). Havia pontos finais de manysecondary especificados nesses estudos, incluindo a classificação da NYHA, avaliações globais de pacientes e médicos, e hospitalização cardiovascular.Outras análises não planejadas prospectivamente incluíram a soma de mortes e hospitalizações totalcardiovasculares. Em situações onde os pontos finais primários de um estudo não mostram um benefício significativo do tratamento, a atribuição de valores significativos aos outros resultados é complexa, e tais valores precisam ser interpretados com cautela.

Os resultados dos estudos EUA e Austrália-Nova Zelândia foram os seguintes:

Slowing Progression of Heart Failure: Um ensaio USmulticenter (366 sujeitos) teve como ponto final primário a soma da mortalidade cardiovascular, hospitalização cardiovascular e aumento sustentado dos medicamentos para insuficiência cardíaca. A progressão da insuficiência cardíaca foi reduzida, durante um seguimento médio de 7 meses, em 48% (P = 0,008).

No estudo Austrália-Nova Zelândia, a morte e a hospitalização total foram reduzidas em cerca de 25% em 18 a 24 meses. Nos 3 maiores ensaios dos EUA, as mortes e hospitalizações totais foram reduzidas em 19%, 39% e 49%, nominalmente significativos estatisticamente nos últimos 2 ensaios. Os resultados da Austrália e da Nova Zelândia foram estatisticamente limitados.

Medidas Funcionais: Nenhum dos multicentenários tinha a classificação da NYHA como ponto final primário, mas todos esses ensaios tinham como ponto final secundário. Havia pelo menos uma tendência de melhoria na classeNYHA em todas as experiências. A tolerância ao exercício foi o ponto final primário em 3trials; em nenhum foi encontrado um efeito estatisticamente significativo.

Medidas subjetivas: A qualidade de vida relacionada à saúde, medida com um questionário padrão (um ponto final primário em 1trial), não foi afetada pelo carvedilol. Entretanto, as avaliações globais dos pacientes e investigadores mostraram melhora significativa na maioria dos estudos.

Mortalidade: A morte não foi um ponto final pré-especificado em nenhum estudo, mas foi analisada em todos os estudos. No total, nestes 4 ensaios nos EUA, a mortalidade foi reduzida, nominalmente significativamente, em 2 ensaios.

O ensaio COMET

Neste ensaio duplo-cego, 3.029 sujeitos com insuficiência cardíaca da classe NYHA II-IV (fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35%) foram randomizados para receberem carvedilol (dose alvo: 25 mgtwice diariamente) ou metoprolol tartarato de liberação imediata (dose alvo: 50 mg twicedaily). A média de idade dos indivíduos foi de aproximadamente 62 anos, 80% de mulheres, e a média da fração de ejeção do ventrículo esquerdo na linha de base foi de 26%. Aproximadamente 96% dos indivíduos apresentavam insuficiência cardíaca classe II ou III da NYHA. O tratamento concomitante incluiu diuréticos (99%), inibidores da ECA (91%), digitalis(59%), antagonistas de aldosterona (11%) e agentes lipídicos “estatina” (21%). A dose média de carvedilol foi de 42 mg por dia.

O ensaio teve 2 pontos finais primários: mortalidade por todas as causas e o composto de morte mais hospitalização por qualquer motivo. Os resultados doCOMET são apresentados na Tabela 5 abaixo. A mortalidade por todas as causas carregou a maior parte do peso estatístico e foi o determinante primário do tamanho do estudo. A mortalidade por todas as causas foi de 34% nos indivíduos tratados com carvedilol e de 40% no grupo metoprolol de liberação imediata (P = 0,0017; razão de risco = 0,83, 95% CI:0,74 a 0,93). O efeito sobre a mortalidade foi principalmente devido a uma redução da morte incardiovascular. A diferença entre os 2 grupos em relação ao ponto final do compósito não foi significativa (P = 0,122). A sobrevida média estimada foi de 8,0 anos com carvedilol e 6,6 anos com metoprolol de liberação imediata.

Tabela 5: Resultados do COMET

Não se sabe se esta formulação de metoprolol em qualquer dose ou esta baixa dose de metoprolol em qualquer formulação tem algum efeito sobre a sobrevivência ou hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca. Assim, este trialextende o tempo durante o qual o carvedilol manifesta benefícios na sobrevida em insuficiência cardíaca, mas não é evidência que o carvedilol melhora o resultado sobre a formulação do metoprolol (TOPROL-XL®) com benefícios na insuficiência cardíaca.

Insuficiência Cardíaca Grave (COPERNICUS)

Em um estudo duplo-cego, 2.289 indivíduos com insuficiência cardíaca em repouso ou com esforço mínimo e fração de ejeção ventricular esquerda sem fração de 25% (média de 20%), apesar do digitalis (66%), diuréticos (99%) e inibidores ACE (89%) terem sido randomizados para placebo ou carvedilol. O carvedilol foi extraído de uma dose inicial de 3,125 mg duas vezes ao dia até a dose máxima tolerada ou até 25 mg duas vezes ao dia durante um período mínimo de 6 semanas. A maioria dos sujeitos atingiu a dose alvo de 25 mg. O estudo foi realizado na Europa Oriental e Ocidental, Estados Unidos, Israel e Canadá. Números semelhantes de sujeitos por grupo (cerca de 100) se retiraram durante o período de titulação.

O ponto final primário do estudo foi a causa da mortalidade, mas a mortalidade específica da causa e o risco de morte ou de hospitalização (total, cardiovascular, ou insuficiência cardíaca) também foram examinados. Os dados do estudo em desenvolvimento foram seguidos por um comitê de monitoramento de dados, e as análises de mortalidade foram ajustadas para estes múltiplos olhares. O julgamento foi interrompido após um seguimento mediano de 10 meses devido a uma redução de mortalidade observada35% (de 19,7% por paciente-ano em placebo para 12,8% em carvedilol,hazard ratio 0,65, IC 95%: 0,52 para 0,81, P = 0,0014, ajustado) (ver Figura 1).Os resultados do COPERNICUS são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados do Ensaio de COPERNICUS em Sujeitos com Insuficiência Cardíaca Severa

Figure 1: Análise de Sobrevivência para COPERNICUS(Intenção de Tratamento)

O efeito sobre a mortalidade foi principalmente o resultado da aredução na taxa de morte súbita entre os sujeitos sem agravamento da insuficiência cardíaca.

As avaliações globais dos pacientes, nas quais foram comparados os sujeitos com placebo, foram baseadas em auto-avaliações pré-especificadas e periódicas dos pacientes quanto ao estado clínico pós-tratamento, com melhora, piora ou nenhuma alteração em relação à linha de base. Os sujeitos tratados com carvedilol apresentaram melhorias significativas nas avaliações globais comparadas com aqueles tratados com placebo no COPERNICUS.

O protocolo também especificou que as internações seriam avaliadas. Menos indivíduos com carvedilol de liberação imediata do que com placebowere foram hospitalizados por qualquer motivo (372 versus 432, P = 0,0029), por razões cardiovasculares (246 versus 314, P = 0,0003), ou por piora da insuficiência cardíaca (198 versus 268, P = 0,0001).

Immediate-release carvedilol teve um efeito consistente e benéfico na mortalidade por todas as causas, assim como nos pontos finais combinados de mortalidade por todas as causas mais hospitalização (total, CV ou por insuficiência cardíaca) na população total do estudo e em todos os subgrupos examinados, incluindo homens e mulheres, idosos e não idosos, negros e não negros, e diabéticos e não diabéticos (ver Figura 2).

Figura 2: Efeitos na Mortalidade para Subgrupos inCOPERNICUS

Embora os ensaios clínicos utilizados duas vezes ao dia, os dados clínicos farmacológicos e farmacocinéticos forneçam uma base razoável para se concluir que a dosagem única diária com COREG CR deve ser adequada no tratamento da insuficiência cardíaca.

Disfunção Ventricular Esquerda Após Infarto do Miocárdio

CAPRICORN foi um ensaio duplo-cego comparando carvedilol e placebo em 1.959 indivíduos com infarto do miocárdio recente (dentro de 21 dias) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor ou igual a 40%, com(47%) ou sem sintomas de insuficiência cardíaca. Os sujeitos que receberam carvedilol receberam 6,25 mg duas vezes ao dia, titulados como tolerados a 25 mg duas vezes ao dia. Os sujeitos tinham que ter uma pressão arterial sistólica maior que 90 mm Hg, uma freqüência cardíaca sentada maior que 60 batimentos por minuto, e nenhuma contra-indicação para o uso do bloqueador β. O tratamento do enfarte índice incluiu aspirina (85%), bloqueadores IV ou oralβ (37%), nitratos (73%), heparina (64%), trombolíticos (40%), e angioplastia aguda (12%). O tratamento de fundo incluiu inibidores da ECA bloqueadores dos receptores de orangiotensina (97%), anticoagulantes (20%), agentes lipídicos (23%), e diuréticos (34%). As características da população de base incluem uma idade média de 63 anos, 74% do sexo masculino, 95% do caucasiano, pressão arterial média de 121/74mm Hg, 22% com diabetes, e 54% com histórico de hipertensão arterial. A dose média de carvedilol alcançada foi de 20 mg duas vezes ao dia; a duração média do seguimento foi de 15 meses.

A mortalidade por todas as causas foi de 15% no grupo placebo e 12% no grupo carvedilol, indicando uma redução de risco de 23% nos indivíduos tratados com carvedilol (IC 95%: 2% a 40%, P = 0,03), como mostrado na Figura 3. Os efeitos sobre a mortalidade em vários subgrupos são mostrados na Figura 4. Quase todas as mortes foram cardiovasculares (que foram reduzidas em 25% pelo carvedilol), e o pós-morte foi súbito ou relacionado à falha da bomba (ambos os tipos de morte foram reduzidos pelo carvedilol). Outro ponto final do estudo, mortalidade total e hospitalização por causa real, não mostrou melhora significativa.

Houve também uma redução significativa de 40% no enfarte fatal do miocárdio ornon-fatal observado no grupo tratado com carvedilolol(95% IC: 11% a 60%, P = 0,01). Uma redução semelhante no risco de infarto do miocárdio também foi observada em uma meta-análise de ensaios placebo-controlados de carvedilol na insuficiência cardíaca.

Figure 3: Análise de Sobrevivência para CAPRICORN(Intenção de Tratamento)

Figure 4: Efeitos na Mortalidade para Subgrupos emCAPRICORN

Embora os ensaios clínicos utilizados duas vezes ao dia, os dados clínicos farmacológicos e farmacocinéticos forneçam uma base razoável para concluir que a dosagem única diária com COREG CR deve ser adequada no tratamento da disfunção ventricular esquerda após o enfarte do miocárdio.

Hipertensão arterial

A dupla cega, aleatorizada, controlada por placebo, 8 semanas, avaliou os efeitos da hipertensão arterial de COREG CR 20 mg, 40 mg,e 80 mg uma vez ao dia em 338 indivíduos com hipertensão essencial (pressão arterial diastólica sentada maior ou igual a 90 e menor que igual ou igual a 109 mm Hg). De 337 sujeitos avaliados, um total de 273 sujeitos (81%) completaram o estudo. Dos 64 (19%) sujeitos retirados do estudo, 10 (3%) foram devido a eventos adversos, 10 (3%) devido a falta de eficácia; os restantes44 (13%) retiraram-se por outros motivos. A idade média dos sujeitos foi de aproximadamente 53 anos, 66% eram homens, e a pressão arterial sistólica média sentada (PAS) e a PAD na linha de base foram de 150 mm Hg e 99 mm Hg, respectivamente. A titulação da dose ocorreu em intervalos de 2 semanas.

Reduções estatisticamente significativas na pressão arterial medida pela monitorização ambulatorial de pressão arterial (MPa) 24 horas foram observadas com cada dose de COREG CR comparada com placebo. As alterações médias subtraídas de placebo da linha de base na PAS/DBP média foram -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg e -11,8/-9,2 mm Hg para COREG CR 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente.As alterações médias de Placebo-subtraído da linha de base no canal médio (média de horas20 a 24) SBP/DBP foram -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg, e -8,4/-7,4 mm Hg para COREG CR 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. A relação placebo-correção para pico (3 a 7 h) foi de aproximadamente 0,6 para COREG CR 80 mg. Neste estudo, avaliações da monitorização 24 horas de ABPM demonstraram reduções estatisticamente significativas da pressão arterial com COREG CR ao longo do período de dosagem (Figura 5).

Figure 5: Alterações da linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica medida por ABPM 24 horas

Immediate-release carvedilol foi estudado em 2 testes controlados por placebo que utilizaram dosagem bi-diária, em doses diárias totais de 12.Nestes e outros ensaios, a dose inicial não excedeu 12,5 mg. A 50 mg por dia, o COREG reduziu a pressão arterial do bebedouro (12 horas) em cerca de 9/5,5 mm Hg; a 25 mg por dia o efeito foi de cerca de 7,5/3,5 mm Hg. As comparações entre a pressão sanguínea de passagem e a de pico mostraram uma relação entre a pressão sanguínea de passagem e a de pico de cerca de 65%. A frequência cardíaca caiu cerca de 7,5 batimentos por minuto a 50 mg por dia. Em geral, como acontece com outros bloqueadores do β, as respostas são mais pretas do que as dos indivíduos não pretos. Não houve diferenças de idade ou sexo na resposta. A resposta à pressão arterial relacionada à dose foi acompanhada por um aumento dos efeitos adversos relacionados à dose .

Hipertensão com Diabetes Mellitus tipo 2

Em um ensaio duplo-cego (GEMINI), o carvedilol, adicionado a um inibidor de ACE ou bloqueador do receptor de angiotensina, foi avaliado em uma população com hipertensão leve a moderada e diabetes mellitus tipo 2 bem controlada. A média de HbA1c na linha de base foi de 7,2%. COREG foi titulado para uma meandose de 17,5 mg duas vezes ao dia e mantido por 5 meses. COREG não teve efeito adverso no controle glicêmico, com base nas medidas de HbA1c (variação média da linha de base de 0,02%, IC 95%: -0,06 a 0,10, P = NS) .