Carga de Doença
As doenças cardiovasculares e o cancro são as principais causas de morte entre os adultos americanos. As doenças cardiovasculares, incluindo ataque cardíaco e acidente vascular cerebral, são responsáveis por 30% de todas as mortes nos Estados Unidos.1 Mais de 26 milhões de adultos já foram diagnosticados e vivem com doenças cardíacas. Quase 8 milhões de adultos têm um histórico de IM e 6 milhões têm um histórico de AVC. Os custos de cuidar de pessoas com DCV foram estimados em 315 bilhões de dólares em 2010.2
Cancer é responsável por 1 em cada 4 mortes nos Estados Unidos. O câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum nos Estados Unidos. Em 2014, houve uma estimativa de 137.000 novos casos e 50.000 mortes por CRC.3
Escopo da Revisão
O USPSTF encomendou 3 revisões sistemáticas de evidências e um modelo de análise de decisão para desenvolver sua recomendação sobre o uso de aspirina para prevenir a DCV e o câncer. A revisão sistemática sobre o uso de aspirina para prevenir a DCV é uma atualização da revisão de 2009 do USPSTF.2, 14 A revisão sistemática sobre o uso de aspirina para prevenir a DCV é uma atualização da revisão de 2007 do USPSTF.6, 7 A revisão sistemática sobre o uso de aspirina para prevenir o câncer que não a DCV é nova.4, 7 Uma revisão de potenciais danos foi incorporada em todas as 3 revisões sistemáticas.4, 5 Os estudos primários de interesse para todas as revisões enfocaram a prevenção primária da DCV. Os resultados das 3 revisões sistemáticas coordenadas foram parte integrante da determinação dos parâmetros e suposições utilizadas no modelo de análise de decisão, que foi utilizado para estimar o benefício líquido para a recomendação.8, 12
Eficácia da Avaliação de Risco e Medicação Preventiva
O USPSTF utilizou uma calculadora derivada das equações de coorte combinadas ACC/AHA de 2013 para estimar os limiares de risco de DCV.3 O USPSTF selecionou esta ferramenta devido ao seu foco mais amplo nos resultados cardiovasculares (combinando resultados cerebrovasculares e cardiovasculares), sua validação externa em várias populações americanas e seu razoável desempenho em estudos. A calculadora prevê risco de 10 anos para um primeiro evento aterosclerótico duro de DCV, definido como IM não fatal, morte por DCC e AVC fatal ou não fatal. Ela foi derivada de participantes em 4 estudos de coorte comunitários patrocinados pelo National Heart, Lung, and Blood Institute. A ferramenta é responsável por vários resultados de DCV, em contraste com muitas ferramentas anteriores que relatam apenas resultados de DCV. Além disso, os coortes dos quais ela foi derivada permitiram o desenvolvimento de equações específicas de sexo e raça.
O USPSTF concentrou sua revisão das evidências em estudos de prevenção primária de DCV. Foram considerados 11 estudos randomizados e controlados (ECR) que avaliaram os benefícios da aspirina para a prevenção primária de eventos cardiovasculares.15-25 Quatro desses estudos foram publicados desde a última revisão da USPSTF em 2009.15-17, 25 Os estudos tiveram um total de 118.445 participantes; 3 foram realizados exclusivamente em homens e 1 exclusivamente em mulheres. As idades médias dos participantes variaram de 55 a 65 anos. Oito ensaios utilizaram uma dose de aspirina de 100 mg ou menos diariamente. A duração do seguimento foi entre 3 e 10 anos.22
Os ensaios de prevenção primária demonstraram consistentemente a eficácia da aspirina na prevenção da IM não fatal e do AVC. A análise conjunta de 8 ensaios de aspirina em dose baixa (≤100 mg diários) mostrou uma redução de 17% na IM não fatal e eventos coronários (risco relativo , 0,83 ). A análise conjunta de 10 ensaios com qualquer dose de aspirina mostrou uma redução de 22%.
Acidente vascular cerebral não fatal também foi reduzida quando apenas ensaios de baixa dose de aspirina foram incluídos na análise (RR, 0,86 ). Poucos eventos de AVC fatais foram relatados nos testes. O agrupamento dos 11 estudos mostrou uma redução não significativa na mortalidade por DCV (RR, 0,94 ); os resultados foram semelhantes quando a análise foi restrita a estudos de aspirina de baixa dosagem.
Redução na mortalidade por todas as causas não foi significativa em nenhum dos estudos que relataram a mesma. Entretanto, quando os resultados dos estudos foram agrupados, o risco de mortalidade por todas as causas foi reduzido em 5% nos participantes que tomaram aspirina de baixa dosagem (RR, 0,95 ). Quando estudos usando qualquer dose de aspirina foram considerados, a redução foi estatisticamente significativa (RR, 0,94 ).14
Análises de subpopulação avaliaram a modificação do efeito da aspirina por idade, sexo e estado da diabetes. As análises suportam a probabilidade de que as faixas etárias mais velhas tenham maior benefício do IM do que as faixas etárias mais jovens; entretanto, os resultados foram mistos. As evidências não foram suficientes para suportar quaisquer diferenças específicas de sexo nos resultados da DCV.14 Isto difere da análise de 2009, na qual as diferenças de resultados específicos de sexo foram aparentes. Isto foi provavelmente devido à predominância de resultados do Women’s Health Study, com a sua população relativamente jovem e saudável. Também não houve diferenças claras nos resultados com base no estado da diabetes.
Existem evidências de um potencial benefício a longo prazo na mortalidade por CDC. Os dados reunidos de ensaios de prevenção de DCV primários e secundários com mais de 10 anos de seguimento sugerem que é possível uma redução na mortalidade cumulativa de CRC a longo prazo com o uso de aspirina. O benefício da mortalidade não se tornou aparente até 10 a 20 anos após a randomização.3 A dose de aspirina nestes estudos variou de 75 a 1200 mg por dia, sem evidência clara de um efeito relacionado à dosagem. O USPSTF avaliou 3 estudos de prevenção de DCV primários e secundários aplicáveis, que relataram uma redução de 40% na incidência de CRC com uso de aspirina (RR, 0,60 ) de 10 a 19 anos após o início.22, 26-28 Estes estudos sugerem que pelo menos 5 a 10 anos de uso de aspirina é necessário para alcançar esta redução. Uma meta-análise de 4 estudos de prevenção de DCV primária e secundária, previamente publicada, mostrou uma redução similar, mas menor, na incidência de DCV (hazard ratio, 0,76 ).29
Embora a evidência do efeito da aspirina em outros tipos de câncer esteja evoluindo, ela ainda não foi vista nos resultados dos estudos. A mortalidade total por câncer não foi significativamente reduzida em 10 TCRs de prevenção de DCV primária.4 Uma análise de 6 TCRs de prevenção de DCV primária também não mostrou redução na incidência total de câncer. Outros relatórios publicados demonstraram reduções na mortalidade e incidência total de câncer, mas as EAC incluídas nas análises diferiram das revistas pelo USPSTF (por exemplo, diferentes grupos de estudos, não uma população de prevenção primária de DCV, ou doses mais altas de aspirina utilizada).4
Potencial Harms of Preventive Medication
Usar aspirina para a prevenção primária de DCV aumenta variavelmente o risco de grandes sangramentos gastrointestinais e intracranianos e derrame hemorrágico, dependendo da história médica do paciente e de outros fatores, como o uso simultâneo de medicamentos.
O USPSTF encontrou apenas 1 instrumento de previsão de risco de sangramento, baseado em uma revisão sistemática das estimativas de risco e incidência de sangramento dos GI superiores e CHD com uso de aspirina em dose baixa.30 A ferramenta pressupõe uma taxa de base de incidência de complicações dos GI superiores de 1 evento por 1000 pessoas-anos e é modificada para faixas etárias de 10 anos a partir dos 50 anos de idade. A ferramenta usa as equações de predição de risco específico do sexo de Framingham para CHD e modifica o risco de sangramento com o uso de inibidores de próton-bomba ou erradicação do Helicobacter pylori, nenhum dos quais foi testado para benefício líquido como parte de um regime de prevenção abrangente. Dois estudos de validação retrospectiva foram conduzidos, mas os dados foram insuficientes para suportar seu uso para predição prospectiva em um cenário clínico.
Para avaliar o risco de sangramento por GI, o dano grave mais comum do uso de aspirina, o USPSTF considerou 7 dos ensaios de prevenção primária de DCV previamente discutidos.15, 17-19, 21-23 Estes ensaios relataram grandes eventos de sangramento por GI, definidos como sangramento por GI que requer transfusão ou hospitalização ou que leva à morte. A dose de aspirina variou de 50 a 325 mg em todos os estudos, exceto 1 estudo. A duração do uso e do seguimento variou de 4 a 10 anos. O sangramento GI maior aumentou em 58% nos usuários de aspirina (odds ratio , 1,58 ). As análises dos ensaios que utilizaram a gama de doses de aspirina mostraram resultados semelhantes. Quando todos os principais estudos primários e secundários de prevenção de DCV foram agrupados (15 estudos), o BO aumentou ainda mais para 1,65.4 Estudos de coorte relataram risco de sangramento semelhante com o uso de aspirina.10
Achoque hemorrágico foi um evento raro; 15,5% do total de AVC relatados nos estudos foram hemorrágicos. Em 9 ensaios de prevenção de DCV primária, a taxa de AVC hemorrágico foi de 2,54 AVC por 1000 pessoas-ano em usuários de aspirina e 1,95 AVC por 1000 pessoas-ano em não usuários. Análises combinadas de 9 estudos com doses baixas de aspirina mostraram um risco aumentado de AVC hemorrágico (OR, 1,27 ).5 Análises combinadas de 9 estudos com qualquer dose mostraram um aumento significativo de 33% de AVC hemorrágico (OR, 1,33 ).5
Aumento dos danos pode resultar de fatores que aumentam o risco de sangramento ou aumentam o efeito hemorrágico da aspirina. Uma meta-análise de dados individual-paciente ajustada constatou que a idade mais avançada (por década), sexo masculino e diabetes aumentaram o risco de sangramento grave.31 O fumo e o aumento da pressão arterial também foram associados ao aumento de sangramento extracraniano importante. Um grande estudo de coorte das taxas de hospitalização por eventos hemorrágicos graves também sugeriu que a idade mais avançada, o sexo masculino e a diabetes tiveram efeitos no aumento do risco de sangramento. O uso de estatina e inibidores da bomba de protões pode diminuir a probabilidade de hospitalização por um evento de sangramento importante.10
Estimativa de magnitude do benefício líquido
O USPSTF utilizou um modelo de microimulação para estimar a magnitude do benefício líquido.8, 12 O modelo incorporou resultados das 3 revisões sistemáticas para informar seus parâmetros e suposições. Os resultados foram estratificados por década de idade, sexo e risco de DCV de 10 anos. Quando combinado com dados de ensaios primários e meta-análises, o modelo fornece uma base analítica adicional para avaliar o equilíbrio dos benefícios e danos do uso de aspirina. Além dos números de IM não fatais e AVC isquêmico prevenidos, casos de CRC prevenidos e eventos hemorrágicos graves de IG causados pela aspirina, o USPSTF também considerou anos de vida líquidos e QALYs líquidos ganhos (ou perdidos) ao longo da vida como resultado do uso da aspirina (Tabela 1 e Tabela 2).
Iniciando o uso da aspirina durante os 50 a 59 anos de idade e continuando, a menos que contra-indicado por um evento de sangramento adverso resulte no maior ganho em anos de vida líquidos (intervalo, 219 a 463 anos de vida em mulheres e 333 a 605 anos de vida em homens) e QALYs líquidos (intervalo, 621 a 833 QALYs em mulheres e 588 a 834 QALYs em homens). Iniciando o uso de aspirina durante os 60 a 69 anos de idade e continuando, a menos que contra-indicado por um evento de sangramento adverso, resulta em ganhos menores em anos de vida líquidos (intervalo, -12 a 48 anos de vida em mulheres e -20 a 116 anos de vida em homens) e QALYs líquidos (intervalo, 284 a 360 QALYs em mulheres e 180 a 318 QALYs em homens). A USPSTF escolheu o limiar de risco de DCV de 10% a 10 anos como o ponto em que a troca de benefícios e danos atinge um nível de certeza adequado. Os benefícios para um paciente individual podem mudar acima ou abaixo do limiar dependendo da avaliação de risco individual.
O USPSTF determinou com moderada certeza que o benefício líquido em anos de vida e QALYs obtidos com o uso de aspirina é moderado em adultos de 50 a 59 anos de idade. Adultos entre 60 e 69 anos de idade ganham menos anos de vida líquidos e QALYs, devido ao aumento dos danos causados pelo sangramento que vem com a idade mais avançada e ao reduzido potencial de benefícios CRC (ou seja, redução direta na incidência e redução indireta na mortalidade), que requerem pelo menos 10 anos para se tornarem aparentes. O USPSTF concluiu com moderada certeza que o benefício líquido do uso de aspirina é pequeno em adultos entre 60 e 69 anos de idade. Em ambos os grupos etários, pessoas com maior risco de DCV terão um benefício líquido maior (desde que seu risco de sangramento não seja também aumentado).
Como a evidência se encaixa no entendimento biológico?
Aspirina é um AINE. É uma das drogas mais usadas e é usada principalmente para aliviar a dor. Ao longo dos últimos 30 anos, os seus efeitos plaquetários e de coagulação tornaram-se mais bem compreendidos. O seu efeito anti-coagulante é útil na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares porque pode potencialmente diminuir o acúmulo de coágulos sanguíneos que se formam como resultado da redução do fluxo sanguíneo nas placas ateroscleróticas, reduzindo assim os danos hipóxicos ao tecido cardíaco e cerebral.32
Aspirina é um inibidor irreversível da ciclo-oxigenase (COX). A enzima COX-1 é responsável pela produção das prostaglandinas que protegem a mucosa gástrica. A inibição da enzima COX-1 deixa a mucosa susceptível a danos e sangramento gastrointestinal. Este efeito negativo aumenta com doses mais elevadas de aspirina.33
Os mecanismos de inibição do desenvolvimento de adenoma ou CRC ainda não são bem compreendidos. Foram propostas vias dependentes e independentes da cicloxigenase- e -independentes. As vias dependentes da ciclooxigenase- podem depender das propriedades anti-inflamatórias da aspirina para reduzir a tumorigenese.3
Resposta ao Comentário Público
Uma versão preliminar desta recomendação foi publicada para comentário público no site da USPSTF de 15 de setembro de 2015 a 12 de outubro de 2015. Muitos comentários pediram esclarecimentos sobre o início e a continuação do uso de aspirinas, especialmente para pessoas na faixa dos 60 e 70 anos de idade. A USPSTF acrescentou linguagem ao longo da declaração de recomendação para esclarecer seu foco em iniciar o uso de aspirinas e melhorou a seção de Implementação para fornecer orientação sobre o uso contínuo de aspirinas. Vários comentários pediram esclarecimento sobre o uso de aspirina para prevenir o CRC em pessoas que não estão em risco aumentado de DCV. O USPSTF esclareceu que sua recomendação é baseada no benefício combinado da redução de CVD e CRC, e somente a níveis de risco de CVD de 10 anos ou mais existe a certeza de que os benefícios excedem os danos do uso de aspirina em doses baixas. Vários comentários acharam as tabelas difíceis de interpretar ou pediram para incluir a idade adicional e os níveis de risco. O USPSTF considerou outras apresentações dos dados, mas as tabelas representam os resultados do modelo de análise de decisão que são mais relevantes para sua estimativa de benefícios líquidos. Portanto, as tabelas incluem apenas as faixas etárias e de sexo para as quais a USPSTF encontrou uma certeza moderada de benefício líquido pequeno ou moderado. Tabelas mais detalhadas podem ser encontradas no relatório da análise de decisão.8