A paciente era uma mulher de 59 anos com história de diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e gota, que estava recebendo tratamento com metformina, valsartan, enalapril e alopurinol. Ela consultou um dermatologista 1 mês após ter desenvolvido máculas hiperpigmentadas. Enquanto as lesões apareceram inicialmente nas palmas das mãos e plantas dos pés, a paciente posteriormente desenvolveu envolvimento cutâneo disseminado, predominantemente em áreas intertriginosas (Figs. 1 e 2). Destacam-se as máculas hiperpigmentadas nos lábios e a melanoníquia longitudinal nas unhas (Fig. 3). O diagnóstico diferencial foi líquen plano pigmentoso ou reação medicamentosa adversa do tipo liquenoide. Duas biópsias de pele mostraram uma dermatite perivascular espongiosa superficial e psoriasiforme com eosinófilos, consistente com uma reação medicamentosa adversa. No seguimento de 6 meses, o paciente apresentou icterícia mucocutânea, astenia e dispnéia em repouso. Uma série de exames foi pedida e os resultados revelaram anemia megaloblástica grave (Tabela 1). No estudo etiológico, foram encontrados altos títulos de anticorpos para células parietais e fator intrínseco, e a endoscopia do trato digestivo superior mostrou inflamação atrófica crônica da mucosa gástrica. Os resultados dos seguintes testes foram normais: ferro, folato, cortisol, hormônio estimulante da tireóide, tiroxina livre, reagina plasmática rápida e ensaios serológicos para o vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B e vírus da hepatite C. O tratamento com vitamina B12 intravenosa foi iniciado. Os pacientes evoluíram satisfatoriamente, com regressão parcial das lesões cutâneas e remissão completa das anormalidades hematológicas após 5 meses de seguimento (Tabela 1).
Máculas múltiplas hiperpigmentadas na palma da mão esquerda.
Perpigmentação extensa em áreas intertriginosas com envolvimento genital, perineal e inguinal.
A, Máculas hiperpigmentadas na face e lábio superior e inferior. B, Imagem termoscópica da melanoníquia afetando a unha.
| Parâmetro | Pré-tratamento | Aftercare | Gama normal |
|---|---|---|---|
| Contagem de eritrócitos (x106/mm3) | 1.52 | 5.5 | 4.0-5.2 |
| Hemoglobina (g/dL) | 6.0 | 13.0 | 12-16 |
| Hematocrit (%) | 17.4 | 41.5 | 36-46 |
| Volume corpuscular médio (fL) | 114.5 | 75.5 | 80-100 |
| Reticulócitos (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 |
| Níveis de serum B12 (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 |
| Filme de fuligem | Anisocitose, policromasia, macrocitose, dacrocitose, neutrófilos hipersegmentados | Hipocromia, policromia, microcitose |
Vitamina B12 desempenha um papel importante na síntese de ADN e RNA, actuando como um co-factor enzimático.1 A deficiência de vitamina B12 é geralmente subaguda, começando quando as reservas do corpo estão esgotadas. A deficiência pode ser causada por uma série de problemas nutricionais, incluindo falta de fator intrínseco, acloridria, doença ileal, desnutrição e síndromes de má absorção.2 O diagnóstico e tratamento são de grande importância clínica, principalmente devido ao envolvimento hematológico e neurológico progressivo.
As seguintes manifestações cutâneas têm sido descritas: hiperpigmentação generalizada, glossite, anormalidades nas unhas e envelhecimento prematuro. A hiperpigmentação é freqüentemente mais pronunciada nos membros, principalmente no dorso das mãos e pés, em áreas de flexão e, ocasionalmente, nas unhas, língua e mucosas orais.3 Como a hiperpigmentação é um sintoma inespecífico, uma ampla gama de diagnósticos diferenciais deve ser considerada nestes casos: diabetes melito, doença de Addison, síndrome de Cushing, lesões pós-inflamatórias, amiloidose, melanose da pele, deposição de metais pesados, doença da tireóide, tumores, reações medicamentosas e porfiria cutânea tarda, entre outros.4
A patofisiologia da hiperpigmentação ainda é motivo de debate. A primeira hipótese foi proposta por Gilliam e Cox5, que relataram que pacientes com deficiência de vitamina B12 haviam diminuído os níveis de glutationa reduzida (GSH). Sabe-se que o GSH inibe a atividade da tirosinase e consequentemente a melanogênese. Baixos níveis de GSH permitem o aumento da atividade da tirosinase, favorecendo assim um aumento na melanogênese. Griepp6 propôs uma hipótese envolvendo a biopterina, uma substância essencial para a hidroxilação da fenilalanina. Dado o papel da fenilalanina na síntese da melanina, níveis elevados deste aminoácido poderiam explicar a hiperpigmentação. Marks3 levantou a hipótese de que uma mudança na localização e distribuição da melanina poderia estar envolvida, observando que a anemia megaloblástica está associada a um defeito no transporte da melanina e sua incorporação aos queratinócitos.
O reconhecimento preciso das manifestações cutâneas e eventual envolvimento sistêmico é essencial no estabelecimento de um diagnóstico. Os exames de sangue podem revelar macrocitose, núcleos imaturos e granulócitos hipersegmentados. Pode haver aumento dos níveis de bilirrubina sérica e desidrogenase láctica, como ocorreu no presente caso. A sensibilidade das baixas concentrações séricas de vitamina B12 (
(g/mL) varia de 65% a 95%,1 sendo necessário complementar este achado com outros testes de maior sensibilidade. Níveis de ácido metilmalônico superiores a 400nmol/L e homocisteína acima de 21μmol/L têm sensibilidade de 98% e 96%, respectivamente.1 Uma vez confirmado o diagnóstico, a causa da deficiência deve ser investigada. Em casos graves, deve-se lembrar que a causa mais comum da deficiência de vitamina B12 é a gastrite auto-imune.7
Em nosso paciente, outros exames e explorações revelaram altos títulos de anticorpos contra células parietais e fator intrínseco e inflamação atrófica crônica da mucosa gástrica. Estes achados apoiaram um diagnóstico de gastrite auto-imune. No entanto, deve-se notar que o paciente estava recebendo tratamento com metformina, um medicamento que tem sido associado com diminuição dos níveis séricos de vitamina B12. Uma meta-análise recente constatou que o tratamento com metformina estava significativamente associado a um aumento da incidência de deficiência de vitamina B12 e redução dos níveis séricos.8 Portanto, é possível que a etiologia neste caso tenha sido dupla.
Histologia pode revelar afinamento epidérmico, alterações vacuolares e alongamento nuclear de queratinócitos, aumento do número de melanócitos nas camadas basais e a presença de inúmeros melanófagos na derme papilar.3,9 A microscopia eletrônica mostrará desmosomas intracitoplasmáticos, numerosos feixes agregados de tonofilamentos no citoplasma de queratinócitos e grânulos de queratoalina altamente condensados.10 No presente caso, os resultados dos 2 estudos histológicos realizados não foram consistentes com os achados descritos acima e foram, ao contrário, indicativos de uma reação adversa ao medicamento. O possível papel complementar na etiologia de 1 dos medicamentos deste paciente poderia explicar estes achados, e as alterações histológicas associadas à reação medicamentosa podem ter mascarado aquelas mais frequentemente encontradas nos casos de deficiência de vitamina B12.
O tratamento recomendado é baseado na administração de vitamina B12 por via oral, intravenosa ou intramuscular; existe uma série de protocolos de manejo. Em um ensaio clínico randomizado comparando terapia oral e parenteral, ambos os grupos mostraram reduções semelhantes no volume corpuscular médio e aumento do hematócrito aos 4 meses.11
O presente caso destaca a relação causal entre deficiência de vitamina B12 e hiperpigmentação generalizada da pele, associação que apresenta uma grande variedade de manifestações dermatológicas. A suspeita clínica tem um papel fundamental no processo diagnóstico, sendo maior em pacientes de maior risco, incluindo vegetarianos, pacientes desnutridos, idosos e pacientes com síndromes de má absorção ou submetidos a gastrectomia ou cirurgia bariátrica.