Embora tenha havido algum debate sobre a natureza única do PMDD, parece haver agora um consenso de que o PMDD é uma síndrome psiquiátrica e médica separada e distinta e não apenas uma exacerbação de um distúrbio psiquiátrico subjacente.2 A base biológica do PMDD é apoiada por estudos gêmeos que indicam que o PMDD é herdado3 e por estudos que indicam que a supressão médica ou cirúrgica da ovulação eliminará os sintomas pré-menstruais.4,5 Além disso, a recorrência cíclica previsível e a remissão dos sintomas é mais uma evidência da DPMDD como uma síndrome de condução biológica.
Diagnóstico
Diagnóstico da DPMD baseia-se em ter pelo menos 5 dos seguintes sintomas presentes no período pós-vulatório antes da menstruação: humor depressivo, ansiedade, capacidade afetiva, irritabilidade, diminuição do interesse em atividades habituais, diminuição da concentração, falta de energia, mudança no apetite (aumento ou diminuição), mudança no padrão de sono (aumento ou diminuição), sensação de estar sobrecarregado e sintomas físicos (sensibilidade mamária, inchaço, dor de cabeça, dores articulares ou musculares). Essencial para o diagnóstico é a presença ou ausência de sintomas em diferentes fases do ciclo menstrual e que os sintomas sejam suficientemente graves para interferir com o funcionamento social ou ocupacional. Mulheres com PMDD tipicamente terão início dos sintomas nas últimas 1 a 2 semanas do seu ciclo menstrual e, em seguida, remissão dos sintomas até o final do fluxo menstrual. Ocasionalmente, haverá um aumento dos sintomas da DPM na ovulação; no entanto, os sintomas geralmente começam num padrão bastante previsível ligado à fase luteal, ou pós-vulatória, do ciclo e remetem após o início ou fim da menstruação.
Porque as pacientes podem interpretar mal ou enfatizar em demasia os sintomas como estando relacionados com o seu ciclo menstrual, pode ser útil tê-las a registar os seus sintomas ao longo do mês. Há vários instrumentos usados para registrar os sintomas, incluindo o Formulário de Avaliação Diária, o Questionário de Angústia Menstrual, o Formulário de Avaliação Pré-menstrual, o Calendário de Experiências Pré-menstruais, a Ferramenta de Triagem de Sintomas Pré-menstruais e o Registro Prospectivo do Impacto e Gravidade do Calendário de Sintomas Menstruais. Todos estes instrumentos ajudam a identificar e quantificar o tempo e o impacto dos sintomas durante o ciclo menstrual. O mapeamento permite ao clínico diferenciar a DPM de outros distúrbios psiquiátricos ou médicos e estabelecer uma base cíclica para os sintomas.
Muitas mulheres relatam uma exacerbação de outros distúrbios psiquiátricos na fase luteal tardia do seu ciclo menstrual. Depressão, transtorno bipolar, transtorno de pânico, transtorno de ansiedade generalizada e transtorno de déficit de atenção podem piorar no período pré-menstrual; entretanto, pacientes com diagno- sis puro PMDD geralmente terão uma remissão de sintomas quando não estiverem no período pós-vulatório de seu ciclo. Além da exacerbação dos distúrbios psiquiátricos, as alterações pré-menstruais nos níveis hormonais podem exacerbar as condições médicas subjacentes, tais como enxaqueca, síndrome do intestino irritável, asma, distúrbios convulsivos e vários distúrbios endócrinos (por exemplo, diabetes).6,7
Outras causas médicas de disforia ou TPM/PMDD não devem ser descuradas. Uma história completa deve ser obtida e um exame físico e testes laboratoriais de rotina devem ser realizados para descartar outras etiologias de queixas pré-menstruais. O diferencial pode incluir hipotireoidismo, distúrbios autoimunes, diabetes, anemia, distúrbios paratireóides e endometriose.
Etiologia
PMDD está intimamente ligado ao eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG). Entretanto, não há anormalidade demonstrável no nível de hormônio gonadal em mulheres com PMDD.8 Pelo contrário, é mais provável que mulheres com PMDD tenham aumentado a sensibilidade do SNC ao ciclo ovariano normal dos esteróides gonadais.
A função serotonina (5-HT) tem uma relação recíproca com o eixo HPG. Como as mulheres com PMDD ciclo através da fase luteal tardia do seu ciclo menstrual, a disponibilidade de 5-HT é reduzida. Esta redução pode desencadear sintomas conhecidos associados ao esgotamento da 5-HT, tais como irritabilidade, disforia, impulsividade e desejo por carboidratos.
Estudos transversais implicaram alteração da função da 5-HT em mulheres com PMDD. Os níveis sanguíneos de 5-HT9 e a captação plaquetária de 5-HT10 são reduzidos em pacientes com PMDD; além disso, a depleção aguda do triptofano, um precursor do 5-HT, agrava os sintomas de TPM e PMDD.11
Embora a desregulação do 5-HT mediada pelo eixo HPG possa ser uma das causas dos sintomas do PMDD, também há evidências de que outros neurotransmissores possam desempenhar um papel significativo. Níveis reduzidos de ácido g-aminobutírico (GABA) têm sido observados em pacientes com PMDD e TPM.12 Estudos usando naltrexona e naloxona têm sugerido uma possível retirada aguda de opióides endógenos na fase lútea tardia do ciclo menstrual, causando assim irritabilidade e capacidade de humor característica de tal retirada.13,14
Finalmente, a acção invulgarmente rápida dos SSRIs no PMDD levou à teoria de que estes agentes talvez funcionem por um mecanismo diferente em pacientes com PMDD do que em pacientes com sintomas de depressão ou ansiedade. Tipicamente, os SSRIs levam de 2 a 4 semanas para começar a trabalhar em pacientes deprimidos. Allopregne- nolone, um metabolito de progesterona, diminui a ansiedade ligando-se a receptores GABA centrais. Mulheres com PMDD têm níveis mais baixos de alopregnenolona na fase luteal do seu ciclo menstrual. Em pacientes com PMDD, a SSRIs pode funcionar aumentando indiretamente a síntese de alopregnenolona a partir da progesterona. Isso pode explicar o rápido início da ação dos ISRSs no PMDD.15,16
Independentemente, parece mais provável que o PMDD seja mediado por uma complexa interação no eixo do HPG e que a causa dos sintomas seja uma sensibilidade central às flutuações normais dos esteróides gonadais em oposição a qualquer anormalidade do nível hormonal gonadal periférico. A menor disponibilidade de 5-HT e alopregnenolona centralmente pode causar sintomas acentuados de disforia, irritabilidade e ansiedade.
Por isso, o tratamento deve se concentrar na correção ou compensação da sensibilidade central, ou na interrupção total do ciclo, ao invés de modificar o ciclo hormonal mensal.
Tratamento
Correntemente, os ISRS têm a melhor evidência de eficácia; eles parecem ser eficazes em até 70% dos pacientes com DPMD. Sertralina, fluoxetina, paroxetina e citalopram têm evidência controlada de eficácia no tratamento dos sintomas da TPM e PMDD.
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Como observado acima, os ISRS funcionam rapidamente no tratamento dos sintomas da TPM/PMDD – muito mais rapidamente do que no tratamento da depressão, distúrbio de pânico, ou distúrbio obsessivo-compulsivo. Como as mulheres frequentemente vêem melhorias no primeiro ou dois dias após o início do tratamento com um SSRI, tem havido vários estudos investigando se os SSRIs funcionam para o PMDD quando tomados apenas na fase luteal tardia. De facto, parece que os SSRIs são eficazes para o PMDD quando tomados apenas na semana ou menos antes da menstruação. Na verdade, um estudo de 1998 realizado por Wikander e colegas17 sugeriu que a dosagem intermitente de citalopram pode ser melhor do que a dosagem contínua para o tratamento dos sintomas de PMDD. A dosagem intermitente/pós-vulatório também pode diminuir o impacto dos efeitos adversos dos SSRIs, incluindo disfunção sexual contínua ou ganho de peso.
Notem que não parece que os antidepressivos não-serotoninizadores, tais como bupropiona ou os tricíclicos padrão, sejam eficazes no tratamento dos sintomas da TPM/PMDD.
Embora os SSRIs tenham como alvo a sensibilidade central ao ciclo menstrual, as estratégias de supressão da ovulação concentram-se em interromper o ciclo menstrual. Os agonistas da Gonadotropina (GnRH) atuam centralmente sobre o hipotálamo, causando anovulação pela diminuição dos níveis hormonais folículo-estimulante e luteinizante, o que, por sua vez, diminui a síntese de estrogênio e progesterona. Embora haja evidências de alguma eficácia dos agonistas de GnRH em mulheres com PMDD, eles não funcionam tão bem em mulheres com disforia severa na fase luteal tardia ou que têm exacerbação da depressão maior pré-existente na fase luteal tardia.18
Danazol também tem sido estudado no tratamento do PMDDD/PMS. Os resultados para o uso de danazol têm sido mistos, mas uma resposta positiva parece estar ligada à supressão da ovulação.19 No entanto, o uso de danazol tem sido ligado a efeitos adversos como acne, pêlos faciais, ganho de peso e depressão. Além disso, a redução a longo prazo do estrogênio está ligada à diminuição da densidade óssea.
Outros tratamentos propostos para TPM/DMP têm incluído contraceptivos orais e a adição de progesterona na fase luteal. Apesar do uso generalizado de contraceptivos orais padrão como tratamento dos sintomas da TPM/PMDD, não há evidência real de eficácia. Na verdade, há pelo menos 1 estudo indicando um agravamento dos sintomas da PMDD com o uso contínuo de contraceptivos orais de 21 a 28 dias.20 Devido às propriedades ansiolíticas da alopregnenolona, tem havido interesse na adição de seu precursor, a progesterona, na fase luteal; entretanto, vários ensaios controlados não demonstraram que a adição de progesterona na fase pós-vulatória seja mais eficaz do que placebo.21
Um contraceptivo oral relativamente novo contendo baixa dose de estrogênio e dro- spirenone aparentemente reduz a retenção de água e alguns sintomas de PMDD.22 Além disso, novas pílulas contraceptivas orais de longa duração (levonor-gestrel/ethinyl) podem diminuir o número de períodos menstruais para entre 1 e 4 vezes por ano. Embora possa não haver uma diminuição na intensidade dos sintomas, uma diminuição na frequência pode ser uma opção útil.
Por causa da sua acção no GABA, as benzodiazepinas têm sido estudadas no tratamento dos sintomas da TPM/PMDD. Os resultados têm sido misturados, com alguns estudos mostrando uma eficácia leve e outros estudos não mostrando nenhuma superioridade do alprazolam sobre o placebo. Vários estudos mostraram uma ligeira melhoria nos sintomas graves da TPM com a adição de baixa dose de alprazolam, mas a taxa de melhoria parece ser significativamente menor do que para os SSRIs. Além disso, a alprazolam deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de abuso de substâncias. Como as benzodiazepinas podem causar desinibição em alguns pacientes, elas devem ser usadas com cautela em pacientes com histórico de dificuldades no controle de impulsos.
Resultados de estudos com suplementos de vitaminas e minerais também foram misturados, tendo sido demonstrada a melhor evidência de eficácia com a suplementação de cálcio. Um grande estudo de 1998 utilizando carbonato de cálcio mostrou uma taxa de melhoria de 48% em comparação com 30% com placebo.23 Enquanto esta taxa de resposta é menor que a dos SSRIs, o carbonato de cálcio é uma opção barata e não intrusiva para o tratamento dos sintomas da TPM/PMDD.
Vitamina B6 tem recebido atenção para o tratamento da TPM. Novamente, os resultados dos ensaios controlados foram misturados, mostrando talvez um benefício muito leve em doses diárias de 50 a 100 mg. As doses de B6 devem ser mantidas na faixa de 50 a 100 mg para minimizar o risco de neurotoxicidade que pode ocorrer em doses diárias mais altas.
Existiu pelo menos 1 estudo indicando melhora nos sintomas de PMDD com suplementação de magnésio, mas um estudo mais recente indicou melhora apenas na retenção de líquidos.24
Existiu um interesse significativo em tratamentos herbais de PMDD, tais como óleo de prímula ou erva de São João. Apesar deste interesse, não houve prova significativa da eficácia dos tratamentos herbais em ensaios clínicos aleatórios.25 No entanto, os resultados de um estudo prospectivo, aleatório e controlado por placebo de 170 mulheres indicou alguma eficácia no tratamento do PMDD com Vitex agnus castus (árvore casta).26
Intervenções não medicinais, incluindo recomendações dietéticas, exercício e terapia cognitiva e de relaxamento, também podem ser de benefício significativo. Um aumento de carboidratos complexos, uma diminuição da cafeína e do tabaco e refeições mais frequentes na fase pré-menstrual podem ser úteis. O desejo por carboidratos no período pré-menstrual pode ser uma tentativa de aumentar o triptofano, um precursor da serotonina. O exercício também pode aumentar os níveis endógenos de endorfina, aliviando a ansiedade e a disforia. Finalmente, tanto técnicas de relaxamento como terapia cognitivo-comportamental têm sido relatadas como eficazes no alívio da TPM/PMDD e na melhoria dos mecanismos de tratamento dos sintomas centrais.27
A tabela sugere passos para uma abordagem razoável a um paciente que relata uma TPM ou PMDDD grave.
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