Displasia ectodérmica

Tem a certeza que o seu paciente tem uma displasia ectodérmica? Quais são os achados típicos desta doença?

Existem mais de 200 displasias ectodérmicas, que são definidas por anormalidades em dois ou mais derivados ectodérmicos, incluindo pele, cabelo, unhas e dentes.

O tipo mais comum de displasia ectodérmica, que representa 95% dos casos, é a displasia ectodérmica ligada ao X (XLHED, também conhecida como síndrome de Christ-Siemens-Touraine).

Os sintomas mais comuns do XLHED são os seguintes

• Diminuição significativa da sudação ou hipoidrose que pode levar à intolerância ao calor, hipertermia, ou febre/febre inexplicada de origem desconhecida na infância que raramente pode levar a convulsões febris

• Anomalias dentárias incluindo hipodontia e dentes cónicos

• Pêlos separados do couro cabeludo, sobrancelhas e cílios

Sintomas adicionais de XLHED normalmente incluem o seguinte

• Características faciais, incluindo bossing frontal, queixo pequeno, ponte nasal deprimida/baixa, lábios proeminentes, rugas periorbital/periocular e hiperpigmentação

• Incidência aumentada de atopia, incluindo eczema, sibilância, asma, e alergia alimentar

• Pele seca, fina, lisa, pálida com prurido associado

• Finas e unhas dos pés de crescimento lento

• Incidência de atopia, incluindo eczema, sibilância, asma, e alergia alimentar

• Secreções diminuídas com xeroptalmia, xerostomia, cerúmen copioso e secreções nasais espessas que levam a voz rouca, infecções respiratórias, e impressionantes gessos nasais espessos

• Hiposalivação levando à disfagia com dificuldade de mastigar e engolir

• Dificuldades de alimentação com falha de desenvolvimento

• Eritema difuso não-natal e escamação

E se o meu paciente parece que tem X-displasia ectodérmica associada, mas ele tem infecções significativas?

Se um paciente tem características clínicas de XLHED mas tem infecções recorrentes significativas de pele/ tecido mole, pulmonares, gastrointestinais e do sistema nervoso central, provavelmente tem displasia ectodérmica hipoidrótica com imunodeficiência (HED-ID). Este é um tipo muito raro de displasia ectodérmica que é definida pelas infecções e imunodeficiência, com anormalidades mais sutis da pele, do cabelo e das unhas. Há aumento da morbidade e mortalidade relacionadas a complicações infecciosas, e transplantes de células-tronco têm sido usados com complicações, mas alguns sucessos.

E se meu paciente tem anormalidades da pele, cabelos, unhas e/ou dentes, mas não se encaixa na displasia ectodérmica ligada ao X ou também tem outras malformações?

A segunda displasia ectodérmica mais comum é a displasia ectodérmica hidrótica, embora a incidência possa ser maior do que a apreciada, uma vez que os achados clínicos são muitas vezes sutis e limitados. Os indivíduos afetados geralmente têm capacidade de suor normal e dentes tipicamente normais, mas classicamente têm cabelos pálidos, quebradiços, de crescimento lento e rijos, com alopécia progressiva; unhas grossas, pequenas e descoloridas; hiperqueratose palmo-plantar; espessamento e escurecimento da pele nos cotovelos, joelhos, sobre as articulações, axilas, areolas e região púbica; baqueamento dos dedos e tufo das falanges terminais. Também podem ter problemas oculares, dificuldades de fala, baixa estatura e espessamento dos ossos do crânio.

Displasias ectodérmicas complexas envolvem anormalidades nas estruturas ectodérmicas clássicas (incluindo a pele, cabelo, unhas e dentes) mas também têm outros defeitos em derivados ectodérmicos adicionais (incluindo o sistema nervoso central e periférico e órgãos sensoriais), o sistema glandular (incluindo a hipófise e glândulas mamárias) assim como estruturas mesodérmicas afetadas pelo desenvolvimento ectodérmico (incluindo o sistema músculo-esquelético e geniturinário).

Defeitos anquiloblefárono-ectodérmicos-síndrome do palato lábio/esquerda (CEA), síndrome de ectrodactilia-ectodermia-esquerda (EEC), e hipoplasia dérmica focal são todos exemplos de síndromes complexas de displasia ectodérmica.

Síndrome de CEA (também conhecida como síndrome de Hay-Wells) é definida pelo anquiloblefão (aderências congênitas entre as pálpebras) e outros achados oculares, erosões cutâneas especialmente do couro cabeludo, anomalias pigmentares da pele, erosões palmo-plantar e hiperqueratose, hipodontia, alterações nas unhas, hipoidrose, lábio leporino e/ou palatino fendido, e raramente anormalidades de membros incluindo sindactilia.

EEC síndrome é definida pela malformação ectrodactilia ou malformação da mão/pé dividida e o lábio leporino/palato fendido. A pele, cabelos, unhas e dentes podem ter defeitos, mas são mais sutilmente afetados. Outros achados incluem problemas oculares significativos, perda auditiva condutiva e anormalidades renais.

Hipoplasia dérmica focal (também conhecida como síndrome de Goltz) é definida por alterações lineares do pigmento de Blaschko com atrofia da pele, telangiectasias e hérnias gordurosas superficiais, bem como papilomas, unhas displásicas, hipotricose, hipodontia, anomalias oculares, anomalias esqueléticas (incluindo microcefalia, assimetria facial e baixa estatura), malformações gastrointestinais e geniturinárias, e raramente retardo mental.

Que outra doença/ condição compartilha alguns desses sintomas?

XLHED pode imitar uma condição ictiótica hereditária durante o período neonatal por causa do eritroderma escamoso que pode ser confundido com uma membrana colodiana. O HED-ID também tem características semelhantes ao XLHED, mas distingue-se por infecções graves, com risco de vida.

Displasia ectodérmica eidrótica compartilha sintomas e achados com queratodermia unna-Thost por causa da queratodermia palmo-plantar, com paquioníquia congênita por causa da distrofia grave das unhas e hiperqueratose palmo-plantar focal, e com disqueratose congênita por causa da distrofia das unhas, hiperqueratose palmo-plantar, e anormalidades pigmentares reticuladas.

Síndrome CEA pode ser confundida com epidermólise bolhosa por causa das erosões neonatais da pele, com um distúrbio ictiótico por causa do eritroderma neonatal, e com EEC por causa da fenda.

EEC pode ser confundida com a síndrome limbo-mamária por causa dos defeitos dos membros e com a síndrome AEC por causa da fenda e defeitos ocasionais dos membros.

Síndrome de Goltz pode ser considerada no diagnóstico diferencial da incontinência pigmentar por causa das alterações cutâneas estriadas, da síndrome de Rothmond-Thomson por causa das telangectasias e atrofia cutânea, e da síndrome nevus sebácea por causa das hérnias gordurosas, papilomas e anormalidades esqueléticas.

O que causou o desenvolvimento desta doença neste momento?

As displasias ectodérmicas são um grupo de doenças herdadas geneticamente. A maioria dos pacientes tem uma história familiar conhecida, e a mutação é transmitida geneticamente por um padrão de herança definido. Mutações espontâneas causadoras de doenças também podem ocorrer.

HED é tipicamente recessivo ligado ao X, mas raramente tem sido relatado como autossômico dominante ou autossômico recessivo.

HED-ID é tipicamente recessivo ligado ao X, mas pode ser autossômico dominante ou autossômico recessivo.

Displasia ectodérmicaidrótica é autossômica dominante.

Sindromes da CEE e da CEA são autossômicas dominantes.

Síndrome de Goltz é dominante ligada ao X e é esporádica em 95% dos casos.

Que estudos laboratoriais você deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?

O diagnóstico é tipicamente baseado em características clínicas.

Diagnóstico de achados de estudo no XLHED que pode ser útil no estabelecimento do diagnóstico quando os achados do exame clínico são sutis ou quando o diagnóstico está em questão pode incluir o seguinte:

• Contagens diminuídas de duto de suor e cristas epidérmicas achatadas notadas em microscopia confocal

• Diminuição da sudorese notada em impressões palmares de iodeto de amido, que podem produzir resultados amplamente variáveis, ou com iontoforese de pilocarpina, que revela de forma mais confiável volumes de suor quantificavelmente reduzidos ou ausentes naqueles com XLHED

• Análise da haste capilar por microscopia de luz pode revelar espessura variável da haste capilar, tricorexia nodosa e pili torti, mas os resultados podem variar muito, enquanto que fototrichogramas mais confiáveis revelam menos pêlos terminais com espessura reduzida juntamente com menos unidades foliculares com menos pêlos por unidade nos indivíduos afetados.

• Pode ser observada a falta de estruturas eccrinas na biópsia da palma da mão e do couro cabeludo.

• Testes genéticos para as mutações causais da ectodisplasina (EDA ), receptor ectodisplasina A (EDAR) (autossômico recessivo/autosomal dominante), e receptor ectodisplasina A (EDAR-ADD) (autossômico recessivo/autosomal dominante) também está disponível comercialmente (www.genetests.org).

• Contagem de poros suores, impressões palmares de iodeto de amido, e trichogramas são todos inespecíficos com baixa sensibilidade e especificidade. As biópsias de pele, especialmente do couro cabeludo ou da palma da mão, que carecem de estruturas écrinas, são diagnósticos de HED. A presença de estruturas eccrinas na biópsia da pele pode ser vista na DME, mas sua presença sugere que o paciente não tem DME. A frequência de detecção de mutação para EDA, que é a mutação causadora em 95% dos casos de XLHED, é aproximadamente 95% e é considerada o padrão ouro para confirmar um diagnóstico.

Os estudos de imagem seriam úteis? Se sim, quais?

Uma radiografia panorâmica ou filmes dentários podem confirmar a presença de hipodontia e malformações dentárias.

Confirmar o diagnóstico

O diagnóstico é tipicamente baseado na apresentação clínica clássica. Os lactentes com XLHED muitas vezes escapam ao diagnóstico, a menos que haja uma história familiar. Os bebés afectados classicamente têm uma história de febres inexplicáveis e eritrodermia neonatal, que pode parecer semelhante a um bebé “pós-maturação” ou ser confundida com uma membrana colodiana.

Os resultados num recém-nascido podem ser subtis, mas incluem as características faciais clássicas com bossing frontal, ponte nasal baixa, queixo pequeno, lábios proeminentes e hiperpigmentação periocular. O diagnóstico é feito mais facilmente durante a infância, quando os dentes cônicos entram em erupção. As crianças pequenas podem ser notadas em superfícies frias ou no chão numa tentativa de se refrescarem.

Hipohidrose não é tipicamente percebida até à primeira infância. Na segunda infância, as crianças afetadas frequentemente se queixam de sensação de superaquecimento e podem ter sintomas de superaquecimento, incluindo irritabilidade, eritema dos ouvidos, dor de cabeça, tontura, fraqueza, fadiga, náuseas, vômitos e cãibras musculares.

Se o diagnóstico estiver em questão, testes genéticos confirmatórios estão disponíveis mas raramente necessários.

Se você for capaz de confirmar que o paciente tem displasia ectodérmica ligada ao X, qual tratamento deve ser iniciado?

Técnicas de resfriamento para reduzir a temperatura corporal elevada são fundamentais. Evitar ou gerir adequadamente situações com actividade física intensa (isto é, desporto) ou exposição a temperaturas ambientes elevadas é importante, especialmente na infância, infância e idosos. Técnicas específicas de resfriamento incluem procurar sombra; usar guarda-chuvas; carregar panos de banho úmidos ou toalhas em um pequeno refrigerador com gelo; usar bandanas umedecidas ao redor da cabeça, pescoço ou pulsos; usar roupas umedecidas; aplicar emolientes gelados, água de garrafas de água embebidas e ar de ventiladores portáteis alimentados por bateria; consumir bebidas geladas; usar coletes de resfriamento; e procurar ambientes com ar condicionado.

Desde que esta condição afecta vários sistemas corporais, é aconselhado um cuidado multidisciplinar para o tratamento das várias manifestações.

É necessário um tratamento sintomático para os achados cutâneos e doenças comorbitárias.

É necessário o encaminhamento dentário em todos os casos. A avaliação e tratamento dentário precoce é importante e ajuda no desenvolvimento da linguagem, mastigação e cosmese e é recomendado a cada 6-12 meses. Dentaduras na infância e ortodontia ou implantes dentários são opções de tratamento em indivíduos mais velhos. Outras consultas especializadas, incluindo periodontia, são justificadas com base nos sintomas individuais.

Dermatite tópica pode ser adequadamente tratada com emolientes brandos, esteróides tópicos, imunomoduladores tópicos e anti-histamínicos prescritos por um dermatologista.

Potencial aumento do risco de melanoma foi relatado, portanto um exame anual da pele de corpo inteiro também é aconselhado.

Os olhos secos e as secreções nasais espessas podem ser tratados com sprays salinos. A consulta oftalmológica e otorrinolaringológica pode ser justificada.

Audição e avaliações da fala são recomendadas em crianças afetadas.

Asma e infecções respiratórias recorrentes devem ser tratadas adequadamente e o encaminhamento ao pneumologista pode ser justificado.

Xerostomia pode ser tratada com substitutos da saliva ou sialagogos.

Déficits de peso podem ser tratados com dietas hipocalóricas. A gastroenterologia ou consulta nutricional pode ser indicada em casos de insucesso.

A avaliação genética pode ser útil na coordenação de cuidados, aconselhamento genético e testes moleculares.

Não há atualmente nenhuma terapia disponível que leve à cura do HED; entretanto, o EDI200 é uma proteína recombinante ectodisplasina-A1 (EDA-A1) sendo desenvolvida pelo Edimer que está em testes de Fase II aprovados pelo FDA e está sendo administrada a homens no período recém-nascido para, esperançosamente, mitigar alguns dos sintomas da condição. Para mais informações, visite clinicaltrials.gov com o identificador NCT01775462.

Indivíduos e famílias afetados também devem ser encaminhados aos seus grupos nacionais de defesa do paciente (ou seja, A National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) para maior educação e apoio.

Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?

A maioria dos tratamentos e terapias para XLED são para alívio sintomático e são bem tolerados.

Quais são os possíveis resultados da displasia ectodérmica ligada ao X?

XLHED é causada por mutações no DNA. Portanto, as manifestações da doença são determinadas geneticamente. Não há tratamentos curativos atuais para esta condição; ensaios clínicos de uma proteína substituta para corrigir os achados da condição estão em andamento, mas atualmente, os achados são permanentes e passados para os descendentes dos indivíduos afetados, com o padrão de herança baseado no modo familiar específico de herança.

Mortalidade nos primeiros 3 anos de vida é de até 13% resultante de complicações de hipertermia, falha em prosperar e infecções respiratórias. Caso contrário, a expectativa de vida é normal.

Estipular a importância dos cuidados e acompanhamento multidisciplinares é essencial para o manejo ideal.

O que causa esta doença e com que freqüência ela é?

Epidemiologia:

XLHED tem uma incidência estimada de 1/10.000. É uma doença genética hereditária. Noventa e cinco por cento dos casos são recessivos ligados ao X; portanto, a doença só se manifesta plenamente nos pacientes masculinos afetados, e as portadoras são mais suavemente afetadas. Todas as filhas nascidas de um homem afectado serão portadoras. Nenhum dos filhos de um macho afetado será afetado. Cada filho de um portador feminino tem 50% da herança da mutação.

Casos autossômicos recessivos dominantes e autossômicos raramente são relatados e têm uma incidência igual masculina a feminina.

Não há predileção racial ou étnica aparente.

Como esses patógenos/genes/exposições causam a doença?

Etiologia: A displasia ectodérmica hipoidrótica é um distúrbio herdado geneticamente. Mutações no gene causador são tipicamente herdadas de um dos pais afetados, mas mutações espontâneas também podem ocorrer.

Patofisiologia: As mutações no gene causador são responsáveis pelas manifestações da desordem. Mutações no caminho de sinalização da ectodisplasina são observadas nas pessoas afetadas com XLHED. Os casos ligados ao X são devidos a uma mutação no gene codificador da ectodisplasina (EDA1) no cromossomo Xq12-13.1.

Casos autossômicos dominantes e autossômicos recessivos são devidos a mutações no gene receptor da ectodisplasina (EDAR) no cromossomo 2q11-q13 ou no domínio da morte associada ao EDAR (EDAR-ADDD) no cromossomo 1q42.4-q43.

Outras manifestações clínicas que possam ajudar no diagnóstico e no manejo.

As seguintes são questões de manejo exclusivas a considerar para pacientes afetados pelo XLHED:

• Os indivíduos afetados devem ser encorajados a levar uma vida plena, com modificações no estilo de vida requeridas apenas quando necessário. Crianças e adolescentes afetados devem ser encorajados a participar de esportes aquáticos como uma opção ideal, mas também podem participar plenamente em todos os esportes com precauções.

• As cartas do médico podem precisar ser escritas para escolas, professores e treinadores para educá-los sobre a necessidade e importância de modificações nas atividades, sinais de superaquecimento e técnicas de resfriamento.

• As visitas a zoológicos e parques de diversões são aconselhadas em dias nublados. Cartas do médico para a administração de parques de diversões podem ajudar a evitar que os indivíduos afetados esperem em longas filas no sol para reduzir o risco de superaquecimento.

• A capacidade de suor é relatada por alguns adultos afetados para melhorar com a idade.

• As condições e doenças médicas comuns também ocorrem nos indivíduos afetados, e nem todos os sintomas serão associados ou explicados pela displasia ectodérmica do paciente.

• Um tratamento dentário precoce otimiza a chance de que crianças pequenas sejam compatíveis com o uso de dentaduras. Evite a extração dentária para preservar o rebordo alveolar. O tratamento dentário e as cirurgias podem ser cobertos pelo seguro médico em indivíduos afetados.

• Não há tratamento ideal para o enrugamento periorbital/perioral, e deve ser evitado o uso de esteróides tópicos a longo prazo para controlar esta condição. Imunomoduladores tópicos, queratolíticos tópicos e análogos de vitamina D tópicos também são uniformemente ineficazes para o tratamento.

Que complicações pode esperar da doença ou do tratamento da doença?

A incapacidade de transpirar pode causar hipertermia que pode levar a convulsões febris e danos neurológicos.

As secreções diminuídas também podem levar a xerostomia, xeroftalmia, secreções nasais espessas, cerúmen excessivo, voz rouca, infecções respiratórias, e disfagia.

Problemas de alimentação, déficits de peso, e falha no desenvolvimento podem ser observados em bebês e crianças afetadas.

Uma maior incidência de atopia também é observada em indivíduos afetados, incluindo eczema, sibilância, asma, alergia alimentar, e produção anormal de imunoglobulina. Os tratamentos sintomáticos são bem tolerados com complicações limitadas.

Não há cura terapêutica para o XLHED neste momento, mas ensaios clínicos de uma proteína substituta administrada no período recém-nascido estão em curso.

Estão disponíveis estudos laboratoriais adicionais; mesmo alguns que não estão amplamente disponíveis?

Os estudos seguintes são raramente realizados no ambiente clínico e são tipicamente utilizados para fins de pesquisa:

• Observação directa da crista epidérmica e dos canais de suor na ponta do dedo usando um estereomicroscópio

• Impressão digital padrão para avaliar a perda de clareza da crista epidérmica

• Suar contagem de poros usando a aplicação de ftaladehyde 5% na ponta dos dedos

• Contagem de poros de suor na ponta dos dedos

• Identificação de poros de suor e padrões de temperatura da pele em todo…termografia corporal

• Teste de padrão de suor de iodo de amido

• Fototrichograma para avaliar o número e caráter do cabelo e unidades foliculares

• Biópsia da pele da palma da mão ou do couro cabeludo para avaliar a redução do número de estruturas eccrinas

Como se pode prevenir a displasia ectodérmica ligada ao X?

Neste momento, a doença não pode ser prevenida em indivíduos com uma mutação causadora de doença.

Qual é a evidência?

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Conversas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

Não há controvérsias contínuas, mas há pesquisas contínuas sobre um tratamento potencialmente modificador da doença para XLHED.

Modelos animais promissores em ratos e cães com administração gestacional e pós-natal de uma proteína sintética recombinante EDA-A1 levou ao resgate fenotípico, incluindo a normalização do pêlo, dentes, lacrimação e melhora da sudorese, bem como a diminuição das infecções respiratórias. O EDI200 está atualmente em fase II de testes e está sendo administrado a recém-nascidos do sexo masculino nas primeiras duas semanas de vida. Para mais informações, visite clinicaltrials.gov com o identificador NCT01775462.