ANÁLISE DE META DE REDE
Revisões sistemáticas e meta-análises de Ensaios Controlados Aleatórios (RCT’s) estão no topo da hierarquia da medicina baseada em evidências e são ferramentas essenciais para destacar a eficácia das intervenções. Você pode ver um vídeo sobre como avaliar uma revisão sistemática e uma meta-análise.
Os objetivos de uma meta-análise são:
- Para resolver conclusões conflitantes, examinando qualidade, sujeitos e intervenções
- Para aumentar o poder de análises dos principais desfechos e subgrupos. Isto é especialmente importante para ensaios clínicos, uma vez que muitos ensaios clínicos controlados aleatorizados têm pequenos tamanhos de amostra que não permitem chegar a conclusões definitivas sobre um efeito positivo ou negativo da intervenção.
- Aumentar os limites do tamanho do efeito no caso de ensaios positivos
Estudos à medida que uma Meta-análise se aproxima do tamanho real do efeito na população, à medida que o tamanho da amostra aumenta. (Aumentar precisão) - Para responder novas questões e desenvolver novas hipóteses
Calmistas que foram instrumentais no desenvolvimento da meta-análise em 1988 destacaram a importância das meta-análises que mais tarde levaram à mudança na prática para a anticoagulação em pacientes com IM aguda.
Um exemplo de efeito fortemente positivo em uma meta-análise é o uso de estreptoquinase intravenosa em pacientes com infarto agudo do miocárdio. O salvamento de vidas havia sido demonstrado em pequenos estudos por pelo menos cinco anos antes de ser confirmado pelo grande estudo conhecido como GISSI.
Também é interessante que a estreptoquinase intravenosa seja raramente utilizada nos Estados Unidos, ao contrário da lidocaína. Acho que a razão é que os médicos não gostam de ver seus pacientes sangrarem e eles gostam de ver as arritmias desaparecerem como resultado de algo que eles fizeram.
Eles são incapazes de notar que no primeiro caso eles estão salvando a vida de um a dois pacientes adicionais de cada 100 admitidos para um infarto agudo do miocárdio, e possivelmente perdendo um ou dois no segundo caso. O médico individual não pode notar esse tipo de redução ou aumento na taxa de mortalidade. Então essa é a utilidade da meta-análise. (Chalmers, 1988)
Metanálise de Trabalho em Rede (NMA) e Comparações de Tratamento Múltiplo (MTC) de TC’s
NMA’s e MTC’s foram introduzidos para facilitar comparações indiretas de intervenções múltiplas que não foram estudadas em estudos cabeça a cabeça.
São úteis pelas seguintes razões:
- Mosca visualização de uma maior quantidade de evidências
- Mosca estimativa da eficácia relativa entre todas as intervenções
- Mosca ordenação das intervenções
NMA’s, no entanto, são baseadas em certas suposições que devem ser levadas em conta na interpretação dos resultados.
- Assunção de similaridade – Os ensaios na NMA devem ser semelhantes (não estatisticamente diferentes) na população do estudo, desenho, medidas de resultados e modificadores de efeito (características do paciente e do estudo, por exemplo, duração do seguimento, idade, gravidade da doença, recidivas, etc.).).
- Assunção de homogeneidade – Não deve haver heterogeneidade relevante entre os resultados do estudo em comparações de pares.
- Assunção de consistência e transitividade – Não deve haver discrepância ou inconsistência relevante entre evidências diretas e indiretas.
QUEM E O QUE ESTUDOU?
Estratégia de busca
A estratégia de busca incluiu ensaios clínicos aleatórios duplo-cegos, que foram identificados em bases de dados eletrônicas usando os seguintes termos de busca: depressão, distúrbio de distúrbio de ajuste, transtorno de humor, transtorno afetivo, ou sintomas afetivos.
As buscas em bancos de dados eletrônicos foram complementadas com buscas manuais (por exemplo, em ClinicalTrials.gov) para RCTs publicados, inéditos e em andamento em registros de ensaios internacionais, websites de agências de aprovação de medicamentos e revistas científicas chave na área.
Os pesquisadores contataram todas as empresas farmacêuticas que comercializam antidepressivos e pediram informações complementares não publicadas sobre estudos pré e pós-comercialização, com foco específico em antidepressivos de segunda geração.
Entre em contato com os autores dos estudos e fabricantes de medicamentos para suplementar relatórios incompletos dos trabalhos originais ou fornecer dados para estudos não publicados.
A estratégia de busca acima foi empregada para redimir o risco de viés de publicação, que é uma fonte significativa de viés de publicação em meta-análises.
Seis investigadores independentemente selecionaram estudos e avaliaram o risco de viés de publicação. (Minimiza o viés de informação)
Todos os antidepressivos de segunda geração atualmente aprovados nos EUA, Europa e Japão, foram incluídos:
- Atípico – Agomelatina, bupropiona e mirtazapina
- SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona
- SNRI – Desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxina e vortioxetina
- NARI – Reboxetina
- SARI – Trazodona e nefazodona
- Triciclico – Amitriptilina e clomipramina
Saber mais sobre os antidepressivos acima.
Estudos
Esta revisão sistemática e meta-análise de rede teve como objectivo avaliar a eficácia e aceitabilidade de medicamentos individuais e compará-los com placebo ou outro antidepressivo activo para o tratamento de desordens depressivas graves.
- Desfechos primários
- A taxa de resposta foi medida pelo número de pacientes que tiveram uma redução de 2% em um observador padronizado em ≥50-escala de classificação
- Aceptabilidade foi medida pela proporção de pacientes que interromperam
- Desfechos secundários
- Endpoint depression score
- Remission rate
- Proporção de pacientes que interromperam devido a eventos adversos
Análise de dados
Uma razão de probabilidade sumária é um índice comumente usado para determinar o tamanho do efeito do risco de doença em estudos epidemiológicos.
Um valor de odds ratio é frequentemente acompanhado por um descritor qualitativo correspondente, como a diferença média padronizada (SMD), para permitir aos leitores compreender a força da associação a ser calculada.
Para contextualizar ainda mais, a SMD (ou a d) de Cohen é o cálculo de potência que dá o efeito de tamanho entre dois grupos.
Valores da SMD e tamanho do efeito
- 0,2 – pequeno
- 0,5 – médio
- 0,8 – grande
O QUE SÃO OS ENDEREÇOS?
Entre 1979 e 2016, 522 (421 ensaios clínicos publicados, 86 ensaios inéditos e 15 comunicações pessoais) foram incluídos nesta meta-análise em dupla ocultação. No total, 116.477 pacientes foram incluídos. Os pacientes tinham idade média de 44 anos e 62,3% eram do sexo feminino.
Eficácia
A largura das linhas é proporcional ao número de estudos realizados comparando os dois tratamentos. A fluoxetina e a paroxetina são as que têm mais estudos comparados com placebo. O tamanho dos círculos é reflexo dos participantes nos ensaios. Assim, placebo tem o maior número de participantes nos ensaios.
Antidepressivos Classificação para Eficácia
- Todos os antidepressivos se mostraram mais eficazes do que placebo com uma razão de probabilidade sumária (IC) variando de 2,13 (1,89-2,4) a 1.37 (1,16-1,63) para amitriptilina para reboxetina, respectivamente.
- Agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina e vortioxetina tiveram um odds ratio sumário de 1,19 para 1,96 e foram classificados como os mais efetivos em comparação com outros agentes.
- Fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina e trazodona, por outro lado, foram classificadas como as menos eficazes com um odds ratio sumário variando de 0,51 a 0,84.
Pontos de aprendizagem e interpretação:
- Um odds ratio de 1 indica que não há diferença entre tratamento e comparador.
- Então um odds ratio de 1,10 significaria uma probabilidade 10% maior de efeito para o tratamento do que o comparador.
- Um odds ratio de 2,13 a favor do tratamento significaria uma probabilidade 113% maior de resposta com o tratamento do que o comparador. (Em termos simples o tratamento duplica a probabilidade de resposta)
Intervalo de Confiança (IC)
- Intervalo de Confiança é um intervalo dentro do qual se encontra o verdadeiro tamanho do efeito.
- Assim, um IC de 95% de 1.89-2.4 significa que se pode estar 95% confiante que o tamanho verdadeiro do efeito está entre 1.89 e 2.4.
- Este é um resultado estatisticamente significativo, pois o intervalo não ultrapassa o valor de nenhum efeito que é 1.
Saiba mais sobre Odds ratio e intervalos de confiança.
Aceptabilidade
Antidepressivo Classificação para Aceitabilidade
- Agomelatina e fluoxetina tiveram menos desistências como mostra um odds ratio (IC) sumário de 0,84 (0,72-0,97) e 0,88 (0,80-0.96) enquanto a clomipramina teve as desistências mais relatadas (1,30 (1,01-1,68)).
- Agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e vortioxetina tiveram um odds ratio sumário variando de 0,43 a 0.77 e foram classificadas como mais aceitáveis que outros agentes.
- Amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona e venlafaxina tiveram as maiores taxas de desistência com um odds ratio sumário de 1.30 para 2,32,
Pontos de aprendizagem e interpretação:
- Um odds ratio de 0,84 em relação às desistências indica um risco reduzido de desistências com o medicamento.
- Este risco reduzido pode ser quantificado pela fórmula (Redução de risco = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16 o que equivale a um risco reduzido de 16% de desistências com o medicamento em relação ao placebo.
Resultados dos estudos cabeça a cabeça
- Agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, e vortioxetina foram mais eficazes que outros antidepressivos (ORs entre 1-19 e 1-96), enquanto a fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina e trazodona estavam entre os medicamentos menos eficazes (ORs entre 0-51 e 0-84).
- Em termos de aceitabilidade, agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e vortioxetina foram mais toleráveis que outros antidepressivos (ORs variando entre 0-43 e 0-77), enquanto amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona e venlafaxina foram os antidepressivos associados com as maiores taxas de desistência.
ELEVADORES E LIMITAÇÕES
Forças:
- Estudo abrangente e mais extenso até o momento comparando 21 antidepressivos a placebo com 117000 pacientes
- Procura de evidências publicadas e inéditas foi realizada
- Desfechos múltiplos foram estudados, além da eficácia, e.g. remissão, alteração dos sintomas de humor, efeitos modificadores como patrocínio, programação de dosagem, efeitos de novidade, etc.
- Estudos cabeça a cabeça foram sintetizados separadamente para informar a prática clínica
Limitações:
1.Os tamanhos dos efeitos foram menores em ensaios mais recentes e maiores placebo-controlados do que em ensaios mais antigos e menores que podem ser um indicador de viés.
As diferenças estimadas entre medicamentos foram menores em ensaios placebo-controlados do que em estudos cabeça a cabeça. Existem várias explicações potenciais, uma vez que muitos factores têm sido associados a maiores taxas de resposta a placebo, tais como a razão de aleatorização e a expectativa de receber um tratamento activo, o cenário terapêutico, ou a frequência de visitas ao estudo.
No nosso conjunto de dados, descobrimos que a resposta ao mesmo antidepressivo foi, em média, menor e que as desistências tiveram maior probabilidade de ocorrer em estudos controlados com placebo do que em estudos cabeça-a-cabeça. Além disso, para o mesmo medicamento e a mesma probabilidade de receber placebo, maiores taxas de desistência por todas as causas foram associadas a uma menor resposta ao tratamento. O uso da última abordagem de observação levada adiante (LOCF) para imputar dados de resultados ausentes pode ter afetado as estimativas do efeito do tratamento.
Os sintomas depressivos tendem a melhorar espontaneamente com o tempo e este fenômeno contribui para a alta porcentagem de respondedores placebo em estudos com antidepressivos. Os pacientes aleatoriamente atribuídos ao fármaco activo num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, podem deixar os estudos mais cedo do que nos estudos frente a frente, porque podem suspeitar que foram atribuídos ao grupo placebo do que ao grupo de intervenção.
Antidepressivos normalmente só têm efeito total após semanas de tratamento; portanto, participantes que desistiram mais cedo tendem a ter respostas mais fracas do que aqueles que permanecem no tratamento, que são transportados para o final do estudo pela análise LOCF. O resultado final pode ser uma subestimação da verdadeira eficácia do medicamento activo.
2.Risco de viés:
Desde que os ensaios individuais sejam ensaios controlados aleatórios (ECR), as fontes críticas de viés incluem :
- Procedimentos inadequados de ocultação de alocação (viés de seleção)
- Geração de seqüência aleatória fraca (viés de confusão)
- Cegueira inadequada (viés de medição)
- Viés de ativação
- Relato seletivo dos resultados de estudos clínicos. Turner et al. mostraram que o relato seletivo de ensaios com antidepressivos tem conseqüências adversas para pesquisadores, participantes do estudo, profissionais de saúde e pacientes.
9% (46 ensaios) foram classificados como tendo um risco elevado de viés
73% (380 ensaios) foram classificados como tendo um risco moderado de viés
18% (96 ensaios) foram classificados como tendo um risco baixo de viés
As pesquisas anteriores mostraram que os ensaios patrocinados por fármacos têm aproximadamente cinco vezes mais probabilidade de relatar resultados positivos.
Neste NMA, foi relatado que as empresas farmacêuticas patrocinaram 78% dos estudos citados. Entretanto, o financiamento pela indústria não foi associado a diferenças substanciais em termos de taxas de resposta ou desistência.
3. Os investigadores não foram capazes de avaliar modificadores clínicos e demográficos potencialmente importantes da resposta ao tratamento a nível individual, tais como idade, sexo, gravidade dos sintomas ou duração da doença.
4. Pacientes com depressão psicótica e resistente ao tratamento e com co-morbidades de doenças médicas graves foram excluídos, portanto os resultados do estudo não podem ser aplicados a estes grupos clínicos.
5. Resultados clinicamente relevantes, como funcionamento global, não foram quantificados.
6. Os ensaios incluídos são de curta duração, daí a eficácia, e os resultados dos efeitos colaterais não podem ser extrapolados para prazos mais longos.
7. O viés de publicação ainda pode existir apesar das tentativas de obter todas as evidências publicadas e não publicadas, uma vez que uma quantidade substancial de informação não está disponível ao público.
8. Múltiplos viés de publicação também não podem ser conclusivamente descartados.
A GRANDE IMAGEM
Esta NMA representa a maior e mais abrangente avaliação da eficácia e aceitabilidade dos antidepressivos no tratamento agudo da depressão.
O estudo mostra que todos os antidepressivos como um grupo são mais eficazes do que placebo em adultos com transtorno depressivo maior e o tamanho do efeito sumário foi modesto (0.30).
Os resultados da eficácia e aceitabilidade, entretanto, não podem ser generalizados para subgrupos clínicos individuais, como depressão resistente ao tratamento, depressão psicótica ou aqueles com doença grave co-mórbida.
O estudo STAR*D mostrou anteriormente que apenas 1/3 dos pacientes responderão após o tratamento inicial com antidepressivos depressores e a resistência ao tratamento não é incomum.
Outras vezes, existe uma heterogeneidade substancial nos mecanismos de acção das DA que afectam a eficácia e a tolerabilidade.
Por isso, é vital que os clínicos ‘combinem’ o antidepressivo com as respectivas características clínicas e procurem minimizar os efeitos secundários, adoptando um modelo de tomada de decisão partilhada.
Os artigos seguintes devem ser lidos em conjunto com este NMA para informar as melhores práticas clínicas: Mecanismo de ação dos 21 antidepressivos neste estudo e as diretrizes de gerenciamento da depressão RANZCP.