EMBL – Laboratório Europeu de Biologia Molecular

Perguntas frequentes sobre o projeto Pan-Cancer

• O que é o projeto Pan-Cancer?
• Quais eram os objetivos do projeto Pan-Cancer?
• Por que o projeto Pan-Cancer era necessário?

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• Quais eram as instituições líderes?

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• Quais os cancros estudados?

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• Quais eram as dificuldades técnicas na análise dos dados?

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• De onde vieram os dados?

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• Qual é a principal descoberta do projecto Pan-Cancer?

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• Que mais revelou o projecto Pan-Cancer?
• Como é que os resultados ajudarão na investigação do cancro?
• Como é que o projecto Pan-Cancer ajudará os doentes com cancro?
• Quais são os próximos passos?

O que é o projecto Pan-Cancer?

O projecto Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes do ICGC/TCGA, conhecido como projecto Pan-Cancer, é uma colaboração internacional com o objectivo de identificar padrões comuns de mutação em mais de 2600 genomas de cancro inteiros do International Cancer Genome Consortium (ICGC) e do The Cancer Genome Atlas (TCGA). Ele se baseia no trabalho anterior dessas iniciativas, que se concentrou principalmente nas regiões do genoma que codificam as proteínas.

Quais eram os objetivos do projeto Pan-Cancer?

O objetivo do projeto Pan-Cancer é compreender as mudanças genômicas em muitas formas de câncer no mundo, com o objetivo de possibilitar mais pesquisas sobre as causas, prevenção, diagnóstico e tratamento dos cânceres.

As mudanças de DNA podem ser herdadas (conhecidas como variações da linha germinal) ou podem aparecer durante a vida de uma pessoa (variações somáticas). O projeto Pan-Cancer investigou os dois tipos de variações no DNA das células cancerígenas. Os cientistas estudaram locais regulatórios (regiões do genoma que afetam a atividade de outros genes), RNA não codificante (moléculas que podem ter funções tais como regulação da expressão gênica), e alterações estruturais em larga escala no genoma.

Por que o projeto Pan-Cancer foi necessário?

O projeto Pan-Cancer é a maior e mais abrangente análise de genomas cancerígenos até hoje. Para entender as complexas mudanças no genoma que podem levar ao desenvolvimento do câncer, uma enorme quantidade de dados foi necessária. Isto só poderia ser alcançado através de um trabalho colaborativo e da partilha de dados. O projeto analisou quase todos os genomas de câncer do mundo que estavam disponíveis publicamente quando o projeto começou.

Quais foram as instituições líderes?

O projeto Pan-Cancer foi uma colaboração que envolveu mais de 1300 cientistas e clínicos de 37 países e mais de 70 instituições. O comitê de direção científica incluiu representantes das cinco instituições líderes: o Laboratório Europeu de Biologia Molecular, o Instituto Ontário de Pesquisa do Câncer, o Broad Institute of MIT e Harvard, o Wellcome Sanger Institute, e a Universidade da Califórnia, Santa Cruz.

Quais cânceres foram estudados?

O projeto Pan-Cancer estudou 38 tipos distintos de tumores de mais de 2658 doadores. O estudo incluiu:

• Câncer do sistema nervoso central (SNC) (glioblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, astrocitoma pilocítico, e melanoma maligno)

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• Câncer de pele

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• Câncer biliar

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• Câncer de bexiga

• Câncer colorretal

• Câncer de esôfago

• Câncer de fígado

• Câncer de pulmão (carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular combinado/canceroma colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular fibrolamelar, adenocarcinoma, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma espinocelular; carcinoma espinocelular basaloide

• Câncer pancreático (adenocarcinoma, câncer de células acinares, adenocarcinoma mucinoso, câncer adenosquâmico), carcinoma neuroendócrino)

• Câncer de próstata

• Câncer de estômago

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• Câncer de tiróide

• Câncer de osso (osteoblastoma, Displasia osteofibrosa, condroblastoma, fibroma condromixoide, adamantinoma, acordeoma, osteosarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma)

• Câncer cervical (adenocarcinoma, carcinoma espinocelular)

• Câncer de cabeça/cancer de pescoço

• Câncer de rim (adenocarcinoma, tipo cromófobo; adenocarcinoma, tipo de célula clara; adenocarcinoma, tipo papilar)

• Câncer de linfóides (Burkitt, difusa grande célula B, folicular, zona marginal, pós-transplante, leucemia linfocítica crônica)

• Câncer mielóide (leucemia mielóide aguda, leucemia mielomonocítica crônica, síndrome mielodisplásica com sideroblastos em anel, trombocitemia essencial, policitemia vera, mielofibrose)

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• Câncer de ovário

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• Câncer de útero

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• Câncer de peito (carcinoma de canal infiltrante, carcinoma medular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma micropapilar, carcinoma lobular)

Quais foram as dificuldades técnicas na análise dos dados?

O total de dados de mais de 5000 genomas de 2658 doadores (duas amostras por doador: uma de cancro, uma de uma célula saudável) criou 800 terabytes de dados. As computações foram realizadas na nuvem ou em clusters de computação de alto desempenho fornecidos por várias instituições. Os conjuntos de dados foram então combinados para permitir estudos de pesquisa específicos com os dados combinados.

De onde vieram os dados?

Todos os genomas usados no projeto Pan-Cancer já haviam sido coletados anteriormente para outros projetos. Os pesquisadores processaram os dados completos do genoma de 2658 doadores de 48 projetos de câncer ao redor do mundo.

Qual é o principal achado do projeto Pan-Cancer?

O projeto Pan-Cancer explorou a natureza e as consequências das variações do DNA no câncer, em todo o genoma, tanto de genes codificadores de proteínas quanto de áreas do DNA que não codificam as proteínas. Isto torna o projeto Pan-Cancer a análise mais abrangente realizada até o momento das regiões não codificantes dos genomas cancerígenos.

A principal descoberta é que o genoma do câncer é finito e conhecido, mas enormemente complicado. Ao combinar a sequência de todo o genoma do câncer com um conjunto de ferramentas de análise, é possível caracterizar todas as alterações genéticas encontradas em um câncer. Isso inclui todos os processos que geraram essas mudanças, todos os caminhos biológicos impactados pelas mudanças, os tipos de células que foram originalmente transformadas e até mesmo a ordem dos eventos-chave durante a história de vida de um câncer.

O que mais o projeto Pan-Cancer revelou?

A primeira onda de resultados foi publicada em mais de 20 publicações científicas na Nature e em suas revistas afiliadas. Os destaques científicos incluem:

• Os cientistas da EMBL apresentam uma ferramenta para análise em larga escala de dados genômicos com computação em nuvem. Mais aqui.

• O líder do grupo EMBL Jan Korbel aborda os desafios de trabalhar com conjuntos de dados além das fronteiras nacionais. Mais aqui.

• Pesquisadores, incluindo cientistas da EMBL-EBI, criaram o maior e mais abrangente catálogo de alterações de RNA específicas do câncer, que revela novos insights sobre o genoma do câncer. Mais aqui.

• A análise de todos os genomas cancerígenos forneceu insights chave sobre os fatores genéticos do câncer. Mais aqui.

• Os cientistas descobriram que os rearranjos genómicos massivos que ocorrem no processo conhecido como cromotripsia são muito mais comuns entre os cancros do que se pensava anteriormente. A cromotripsia (ou “estilhaçamento cromossômico”) é um processo mutacional no qual grandes extensões de um cromossomo sofrem grandes rearranjos genômicos em um único evento catastrófico. Compreender completamente como estas alterações impulsionam a evolução do genoma cancerígeno e que mecanismos moleculares estão envolvidos na sua geração é um passo importante para compreender a evolução do genoma cancerígeno. Mais aqui.

• Ao analisar a progressão do tumor, os cientistas descobriram que muitos cancros têm um resultado típico e previsível em seus padrões de mutação precoce. Eles também descobriram que as mutações que impulsionam a progressão do câncer acontecem anos, ou mesmo décadas, antes do diagnóstico. Mais aqui.

Como os resultados ajudarão na pesquisa do câncer?

O projeto Pan-Cancer estabeleceu um enorme recurso para a comunidade científica; um recurso que sustentará o desenvolvimento contínuo de métodos de análise, fornecerá um campo de teste para novas idéias sobre o desenvolvimento do câncer e atuará como referência para a comparação de futuros estudos de sequenciamento.

Os dados do Pan-Cancer estão disponíveis para a comunidade de pesquisa mais ampla, e ajudarão a acelerar descobertas adicionais. Com o tempo, essas descobertas levarão a um melhor diagnóstico, gerenciamento e tratamento do câncer.

O conjunto de ferramentas de análise gerado pelo projeto foi liberado para a comunidade científica e clínica, e é livre para ser usado e desenvolvido – isto é importante porque a análise de dados tem sido uma grande barreira para melhorar o acesso ao seqüenciamento do genoma do câncer. Os dados brutos de sequenciamento e as análises posteriores também estão abertos à comunidade sob controles apropriados para salvaguardar a privacidade dos participantes.

Como o projecto Pan-Cancer irá ajudar os doentes com cancro?

Os resultados do projecto Pan-Cancer irão permitir uma medicina mais personalizada no futuro, uma vez que a sequenciação clínica de todo o genoma do cancro de um doente se torne mais amplamente adoptada. Isto incluirá o diagnóstico preciso do tipo de tumor, uma melhor previsão do resultado clínico e a capacidade de escolher o tratamento ideal para o paciente.

Os pesquisadores do Pan-Cancer desenvolveram um método para descobrir de onde vêm os cânceres (a ‘célula de origem’) em pacientes nos quais isto não pôde ser identificado usando técnicas de diagnóstico padrão. Isto poderia ter impacto no diagnóstico e tratamento do câncer no futuro.

Obrigado ao estudo, os pesquisadores podem agora identificar mutações no genoma que ocorreram anos, ou às vezes até décadas, antes do aparecimento de um tumor, permitindo aos cientistas calcular a idade dos tumores e os estágios genômicos chave pelos quais passam. Isto torna possível determinar as primeiras mudanças na evolução de muitos tipos de câncer, com potencial para desenvolver novas estratégias de diagnóstico ou intervenção em fases iniciais do tumor. Ainda não estamos lá, mas este é o objectivo.

Até agora, os cientistas tinham analisado principalmente a parte do genoma do cancro que codifica as proteínas, deixando 99% do genoma por estudar. O projeto Pan-Cancer preencheu as lacunas do nosso conhecimento sobre o que impulsiona o câncer. Pelo menos uma mudança genética causal foi encontrada em mais de 95% de todos os cancros do estudo, e muitos tumores individuais tinham 5-10 ou mais mutações causais identificadas. Esta informação vai ajudar-nos a encontrar melhores métodos de diagnóstico, porque as mutações causais determinam que tipo de tumor se desenvolve. Elas também podem apontar para alvos de medicamentos úteis para terapias futuras. Um dos principais objectivos dos investigadores é identificar, para qualquer paciente, todas as mutações específicas que impulsionam o seu cancro.

Como parte do projecto, os investigadores descreveram muitos processos novos que geram mutações nos genomas cancerígenos. Estes processos deixam ‘assinaturas mutacionais’ distintas no genoma, e estas assinaturas podem dar pistas sobre o que pode ter causado o câncer. Por exemplo, a exposição ao estilo de vida, como fumar cigarros ou tomar banho de sol, pode causar padrões de mutação que são altamente distintivos; da mesma forma, as doenças cancerígenas hereditárias podem levar a assinaturas distintas. Estas assinaturas podem ser lidas do genoma do câncer de um paciente e comparadas com o catálogo de assinaturas identificadas neste projeto.

Outras informações sobre biologia do câncer devem ser feitas usando os dados do Pan-Cancer e ferramentas de software relacionadas que foram disponibilizados à comunidade mundial de pesquisa do câncer.