Espécies de Aspergillus

OVERVIEW: O que todo médico precisa saber

As espécies de Aspergillus pertencem a um gênero que é composto de várias centenas de espécies de importância médica, ambiental e comercial. A causa mais comum de infecção humana é A. fumigatus. Considerada uma vez como uma espécie baseada em tipagem morfológica, esta espécie foi recentemente descoberta para conter numerosas espécies diferentes baseadas em análise genética e perfil toxicológico (“polyphasic taxonomy”). Diferentes espécies de Aspergillus podem variar em relação à produção de toxinas e metabolitos, temperatura de crescimento, e outros parâmetros que ditam a patogenicidade.

Qual o melhor tratamento?

• O tratamento da aspergilose invasiva, quer envolva os pulmões, seios nasais, e/ou disseminação para outros locais, requer o uso de uma formulação de polieno (anfotericina B) ou de um antifúngico azole antifúngico de ação ampla. O “melhor” tratamento sugerido em grupos de consenso recente é o voriconazol. As alternativas incluem formulações lipídicas de anfotericina B e equinocandinas. Estas últimas não foram estudadas para tratamento primário, mas podem ter um papel como tratamento secundário e possivelmente em regimes combinados.

• Enthusiasmo para tratamento combinado usando voriconazole e equinocandina foi gerado em um estudo randomizado recente que mostrou uma tendência para melhor sobrevivência em pacientes que receberam voriconazole e anidulafungina em comparação com voriconazole sozinho.

• Existem espécies de Aspergillus que variam inatamente em sua susceptibilidade a diferentes drogas antifúngicas. Aspergillus terreus tende a ter relativa resistência à anfotericina B, e os resultados da infecção são pobres. Aspergillus ustus tende a ter uma suscetibilidade relativamente menor a vários agentes antifúngicos diferentes, e testes de suscetibilidade devem ser realizados para este organismo. Algumas das espécies mais recentemente reconhecidas no grupo A. fumigatus, tais como A. lentulus, demonstram variavelmente uma susceptibilidade relativamente baixa a múltiplos antifúngicos. Para infecção com esta espécie, testes de susceptibilidade devem ser realizados, particularmente em um paciente com infecção complicada.

• Aquisição de resistência a azole foi relatada entre os isolados de A. fumigatus; isto está associado com mutações na enzima alvo, Cyp51. Embora o teste de susceptibilidade ainda não seja uma prática padrão, pode vir a ter um papel no futuro, pois o escopo da resistência azótica torna-se bem definido.

Como os pacientes contraem esta infecção?

• Epidemiologia

  Estes organismos são onipresentes no ambiente e adquiridos com mais freqüência através da inalação de conidia aérea (esporos).

  Embora seja difícil determinar exatamente de onde vem esta infecção, estudos têm mostrado que certas geografias têm contagens de esporos aéreos mais altas durante períodos específicos do ano; parece haver algumas variáveis geográficas e relacionadas ao clima que impactam as taxas de infecção.

  Estudos realizados nos anos 90 enfatizaram um aumento na incidência de infecção em numerosas populações de risco, particularmente em receptores de transplantes alogênicos de células-tronco. Estudos de vigilância multicêntrica mais recentes mostraram uma grande variabilidade entre os diferentes centros. Não está claro quanto dessa variabilidade está relacionada a uma verdadeira diferença entre epidemiologia versus viés diagnóstico, pois a agressividade das modalidades diagnósticas, como a broncoscopia, versus a terapia antifúngica empírica difere.

  Existem picos nas taxas de infecção durante períodos de construção hospitalar; entretanto, como a maioria das pessoas desenvolve infecção mais tarde após imunossupressão, não está claro quanto dessa infecção é realmente hospitalar. É, não menos importante, uma boa idéia estar ciente da potencial exposição nosocomial durante os períodos de construção, desencadeando a implementação de monitoramento ambiental e precauções de barreira.

  A utilidade das máscaras não é bem demonstrada em estudos randomizados; um pequeno estudo não mostrou nenhum efeito aparente na diminuição das taxas de infecção.

  Fármacos reactivos à base de moléculas, particularmente posaconazol, itraconazol e voriconazol, foram avaliados para profilaxia em receptores de transplante de células estaminais de alto risco e em pessoas com leucemia (ou síndrome mielodisplásica). Eles parecem ser activos na redução da incidência de aspergilose invasiva, embora os resultados dos estudos tenham sido variáveis devido às diferenças entre os pacientes inscritos e os parâmetros de eficácia medidos. O posaconazol tem sido aprovado para profilaxia com base nos resultados de dois ensaios randomizados multicêntricos.

Que factores do hospedeiro protegem contra esta infecção?

• Histórico, as pessoas com maior risco de aspergilose invasiva têm sido consideradas como pacientes com neutropenia ou disfunção neutrofílica a longo prazo devido a agentes, tais como corticosteróides. Mais recentemente, tem sido apreciado que existem múltiplos níveis de respostas imunológicas importantes para ditar os riscos de infecção, desde mecanismo(s) de proteção das vias aéreas até defesa celular.

• Parece que as pessoas são inerentemente “ligadas” de forma diferente para ter diferentes riscos de infecção baseados em polimorfismos em genes imunes inatos. Exemplos incluem receptor de Toll-like (TLR) 4, TLR1, e dectina 1.

• Exames clínicos e histopatológicos diferem com base na resposta imunológica do hospedeiro. Em pacientes severamente neutropenicos, estes organismos podem mostrar angioinvasão, com hemorragia pulmonar local e potencial propagação para órgãos extrapulmonares. Uma resposta inflamatória mais robusta, caracterizada por células monocitárias, e uma carga fúngica menos robusta é o achado mais típico em um hospedeiro não neutropênico.

Quais são as manifestações clínicas da infecção por este organismo?

• As doenças causadas pelas espécies Aspergillus vão desde manifestações alérgicas primárias (sinusite fúngica, aspergilose broncopulmonar alérgica) até infecções mais invasivas dos seios nasais e/ou pulmonares, com propensão para se disseminar hematogenicamente.

• O tratamento destas diferentes síndromes difere, tanto no que diz respeito aos agentes antifúngicos como à utilidade dos agentes anti-inflamatórios. Não são discutidas aqui doenças alérgicas e ABPA.

Como devo identificar o organismo?

• Há muita coisa escrita na literatura sobre o aspecto radiográfico “clássico” da aspergilose pulmonar, que é tipicamente descrita como infiltrados nodulares com ou sem sinal de auréola, e subsequente cavitação. Na realidade, esta é uma aparência que tem sido descrita em pacientes neutropenais; outros pacientes que adquirem infecção podem apresentar consolidação focal ou multifocal que pode ter uma aparência nodular ou ser menos característica.

• A cultura do lavado broncoalveolar (BAL) é o mecanismo mais confiável (e tipicamente seguro) para estabelecer o diagnóstico. Estudos mais recentes mostraram que a detecção do antígeno galactomanano no BAL aumenta o rendimento diagnóstico, aumentando a sensibilidade da lavagem.

• Biópsia ainda é realizada, seja por via transbrônquica ou por um procedimento cirúrgico aberto; no entanto, a sensibilidade de detecção do organismo é variável. Essencialmente, um achado positivo é significativo, mas um achado negativo não pode excluir o envolvimento da espécie Aspergillus.

• As técnicas de cultura são apenas cerca de 50% sensíveis, portanto uma cultura negativa não exclui a infecção, independentemente do tecido específico amostrado.

• Testes diagnósticos ajustados disponíveis para uso envolvem a detecção de antígenos fúngicos, especificamente aqueles que caracterizam a parede celular. O teste mais amplamente empregado detecta galactomanano, e é aplicado ou no soro ou no BAL. O teste é útil em diferentes pacientes de alto risco, ambos aplicados como coadjuvante no diagnóstico em pessoas com achados clínicos de doença e quando usado como teste de triagem para detectar infecção precoce.

• Outras avaliações de testes diagnósticos em diferentes centros detectam beta-D-glucan, que não é específico para espécies de Aspergillus, e testes que detectam ácidos nucléicos usando a reação em cadeia da polimerase (PCR). O uso de algum tipo de teste diagnóstico adjunto é uma boa idéia quando o diagnóstico é suspeito, pois a sensibilidade da cultura é tão pobre.

Como esse organismo causa doenças?

• Existem múltiplos fatores microbianos diferentes produzidos pelas espécies de Aspergillus que permitem que ele cause doenças em pessoas imunossuprimidas. Estes são melhor estudados para A. fumigatus, que causa o grosso da doença (>90% na maioria dos centros). O organismo segrega múltiplas toxinas e metabolitos que o protegem das defesas do hospedeiro, e tem componentes específicos da parede celular que podem servir para promover a sobrevivência também no hospedeiro. Estes não estão listados aqui por uma questão de brevidade.

QUANTO É A EVIDÊNCIA para recomendações específicas de manejo e tratamento?

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