… bifida (SB) é o defeito de nascença incapacitante mais comum na América do Norte, com uma frequência de , 3-4 em cada 10.000 nascidos vivos . A forma mais comum e grave é a mielomeningocele (MM), responsável por mais de 90% de todos os casos de bifida. O MM é uma lesão vertebral caracterizada por uma abertura na coluna vertebral através da qual as meninges e tecidos neurais se projetam. As consequências clínicas da lesão vertebral incluem dificuldades deambulação, sensação, incontinência e problemas de aprendizagem. Os déficits de atenção em indivíduos com MM têm sido identificados através da classificação do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). As crianças com MM são mais propensas do que os controles a apresentar elevações clinicamente significativas nas classificações de TDAH (31% em MM vs. 7% na população em geral) . Notavelmente, 74,5% dos indivíduos com MM com elevações significativas nas classificações de TDAH foram consistentes com o subtipo predominantemente desatento de TDAH. Um estudo independente de Ammerman et al. mostrou resultados semelhantes . O ácido fólico é uma vitamina B importante também em relação ao MM. Estudos mostram que a suplementação com ácido fólico diminui tanto a ocorrência quanto a recorrência de defeitos no tubo neural em 72% em sete países . Dados como esses levaram a recomendações de saúde pública para a suplementação com ácido fólico periconcepcional e, em 1998, para fortificar todos os produtos de cereais nos Estados Unidos com ácido fólico. O ácido fólico é fundamental para os processos celulares, incluindo a síntese de nucleotídeos e a metilação. A enzima 5, 10-metilenotetratil- drofolato redutase (MTHFR) funciona no caminho que converte o folato em metabólitos que podem ser usados para processos celulares, incluindo a metilação de potenciadores genéticos e proteínas, RNA, DNA, aminoácidos e síntese de fosfolipídios (ver Figura 1 ). Por exemplo, a metilação dopamina-estimulada de fosfolipídios (PLM) é sugerida como um mecanismo importante para modular a queima de neurônios e a atividade de metilação prejudicada pode contribuir para distúrbios de atenção . As células do neuroblastoma (SH-SY5Y) tratadas com 5-formilTHF causaram um aumento do receptor dopaminérgico D4 (DRD4) de metilação pela proteína metil transferase e S-adenosil-metionina, resultando em um aumento da amolgadela dose-depeno, tanto na PLM basal quanto na dopaminérgica estimulada. O DRD4 é um dos genes mais replicados identificados para associar com ADHD . As variantes genéticas no MTHFR têm sido associadas ao MM . As duas variantes mais comuns estudadas são C677T (rs1801133) e A1298C (rs1801131). A presença de uma dessas variantes em estado homozigoto aumenta as chances de ser afetado pela SB para 1,5 a 2,4 vezes a da população geral, embora os dados para 1298C sejam conflitantes . Vários estudos relacionam os níveis de folato/homocisteína com as funções cognitivas. Por exemplo, pacientes com deficiência de folato no sistema nervoso central apresentam déficits cognitivos . Morris et al. mostraram que, em relação aos controles, os indivíduos com baixo teor de folato tinham função de memória significativamente reduzida . Outros estudos mostram resultados semelhantes, ou seja, as funções cognitivas melhoram com níveis mais altos de folato e diminuem com níveis mais altos de homocisteína. O MTHFR é um regulador-chave dos níveis de folato versus homocisteína. Neste estudo testamos se a variação genética na enzima do metabolismo do folato MTHFR foi associada à manifestação do fenótipo comportamental do ADHD em crianças com MM. Os participantes deste estudo foram uma população expandida a partir daquela utilizada em Burmeister et al . A amostra genotípica para SNPs no gene MTHFR consistiu de 262 indivíduos com MM. Cinqüenta por cento desses indivíduos eram brancos e 50% eram hispânicos. A amostra consistiu de 53% de fêmeas e 47% de machos e a mediana da idade foi de 12,4 anos. As escalas de classificação dos pais para o TDAH também foram completadas em pacientes adicionais para os quais o DNA não estava disponível. Estes pacientes foram usados para comparar a frequência de resultados positivos de testes de TDAH em indivíduos MM versus testes positivos de TDAH em controles. Para esta comparação, os tamanhos dos grupos foram os seguintes: a amostra de MM consistiu em 478 pacientes e a amostra controle consistiu em 196 indivíduos controle não afetados com MM. A etnia dos indivíduos com MM e dos indivíduos controle sem MM está listada na Tabela 1 . Ambas as amostras consistiram de aproximadamente 50% homens e 50% mulheres com mediana de idade de 13,06 anos nos pacientes com MM, e mediana de idade de 12,73 anos no grupo controle. Essas experiências foram realizadas com o entendimento e consentimento por escrito de cada sujeito, de acordo com o Código de Ética da Associação Médica Mundial. O estudo foi aprovado pelo Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas no Conselho de Revisão Institucional de Houston sob o número de aprovação HSC-MS- 00-0001 e o número de aprovação do Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital para Crianças Doentes 1000006149. Os pais de cada participante completaram a escala de classificação Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) para avaliar o status de TDAH. A escala SNAP-IV consiste em 18 itens, 9 representando comportamentos associados a desatenção e 9 com hiperactividade-impulsividade. Ela foi concebida para se alinhar com os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística-IV (DSM-IV), amplamente aceito como padrão-ouro para diagnóstico de TDAH. Os pais classificaram o comportamento de seus filhos em uma escala de quatro pontos, de zero (nada) a três (muito), como descrito anteriormente. Os participantes que se encontraram com cortes clinicamente definidos representando os 5% superiores da população na escala de desatenção foram designados “TDAH – Tipo Predominantemente Desatento”; aqueles com elevações nos 5% superiores apenas na escala de hiperatividade-impulsividade representaram o “Tipo Hiper-ativo-Impulsivo”. As elevações em ambas as escalas representaram o “Tipo Combinado ADHD”. O SNAP-IV é uma avaliação fiável do comportamento do TDAH baseada nos pais, com boa concordância com entrevistas estruturadas, amplamente utilizada para avaliar o TDAH em ensaios clínicos e em numerosos estudos de investigação nos EUA e em todo o mundo. A seleção, genotipagem e análise estatística do SNP foram realizadas conforme descrito anteriormente. Em resumo, os SNPs foram selecionados dentro do gene de referência MTHFR (NM_005957) do Genome Browser dbSNP Build132 da Universidade da Califórnia (UCSC), bem como a versão pública nº 27 do HapMap3. Os SNPs foram priorizados para genotipagem com base na função potencial (por exemplo, se a variante muda o aminoácido), localização do gene e uma freqüência de alelo menor maior que 0,05. Um total de 7 SNPs no gene MTHFR foram selecionados (ver Figura 2 para locais aproximados): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (também conhecido como 677C . T), rs1801131 (também conhecido como 1298A . C, rs2274976, e rs4846049. O DNA foi coletado de pacientes MM para análise. A genotipagem foi realizada usando o …
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