Interações Genéticas
Ao considerar a identidade étnica e a saúde, os genes podem ser relevantes em dois sentidos amplos. Primeiro, os pools genéticos de diferentes grupos étnicos podem conter diferentes frequências de alelos em alguns loci que são pertinentes ao estado de saúde ou a processos de doença. Contudo, tais diferenças, por si só, dificilmente serão responsáveis por amplas e generalizadas diferenças de saúde entre grupos raciais e étnicos socialmente identificados.
Segundo, o fenótipo resultante de um determinado genótipo pode variar entre grupos étnicos devido às interações com fatores ambientais. O ambiente, neste contexto, é definido pela exclusão, já que todas as influências não codificadas no DNA. Assim, ele cobre todos os outros fatores mencionados no Capítulo 2, incluindo efeitos pré-natais, influências nutricionais, consequências preventivas dos cuidados de saúde, pressões dos grupos de pares, nível educacional, instrução religiosa, toxinas em casas e no ar e na água, riscos ocupacionais, estresse no trabalho e exposição a agentes infecciosos, entre muitos, muitos outros.
Muito se sabe sobre o significado etiológico de uma vasta gama de tais fatores ambientais; muito se sabe também sobre a influência dos principais genes e dos sistemas poligênicos. Conceptualmente, a possibilidade de interações dentro e entre esses dois amplos domínios tem sido reconhecida há muito tempo. Por várias razões, a pesquisa que enfatiza e caracteriza essas interações tem sido menos bem desenvolvida do que se poderia esperar. As suas implicações para as diferenças na saúde ainda não são conhecidas, embora a literatura acumulada, tanto da pesquisa de modelos humanos como de modelos animais, seja substancial. Apenas alguns exemplos são citados aqui, mas devem ilustrar a grande complexidade e poder e a às vezes surpreendente sutileza dessas interações.
Nos seres humanos, a interação entre dois genes principais está implicada na etiologia do grande e crescente problema de saúde do mal de Alzheimer. Três diferentes alelos-ε2, ε3, e ε4- foram descritos no locus apoE do cromossomo 19. Em geral, a posse de um alelo ε4 está associada a um risco maior de desenvolvimento do mal de Alzheimer, e a posse de dois confere um risco maior do que a posse de um. Este último resultado, entretanto, depende do genótipo em outro locus, o ACT. No caso de um genótipo nesse locus, não há diferença no risco de ter um ou dois alelos ε4 no locus apoE; para outro genótipo ACT, o risco é um pouco elevado; e para o terceiro, a diferença no risco entre um e dois alelos ε4 é cinco vezes maior. Claramente, ao considerar diferenças na frequência alélica em diferentes populações, pode ser necessário se preocupar com díades, tríades ou coletivos maiores de loci.
Um estudo clássico de modelo animal mostrando que o efeito de diferentes genótipos em um locus maior pode ser modificado pelo fundo poligênico do organismo é o trabalho de Coleman e Hummel (1975). Duas cópias de um alelo particular em um locus específico geralmente levam a alguma manifestação de diabetes em ratos, mas em duas linhagens diferentes, mas relacionadas, as síndromes resultantes são surpreendentemente diferentes, com os níveis de glicose no sangue e o peso corporal diferindo duas vezes, grandes diferenças na duração de vida, e a hipertrofia de Islet em uma linhagem e a atrofia na outra.
Talvez a ilustração prototípica da interação entre os polígenos e o meio ambiente seja a de Cooper e Zubek (1958), que mediram a capacidade de aprendizagem do labirinto de duas linhas de ratos criados sob condições ambientais que diferiam na variedade de estímulos que os animais poderiam experimentar. As duas linhagens haviam sido criadas seletivamente para o desempenho do labirinto (Heron, 1935); as linhas “labirinto-brilhante” e “labirinto-touro” resultantes diferiram de forma impressionante no número de erros cometidos na aprendizagem do padrão do labirinto e, por forte inferência, em termos de configurações alélicas a um número desconhecido de loci poligênicos pertinentes ao desempenho do labirinto. Os resultados da criação diferencial foram que as linhas brilhantes não lucraram com o enriquecimento, mas as maçantes sim; os ratos maçantes não foram adversamente afetados pelo empobrecimento, mas os brilhantes sim. Numerosos outros estudos mostraram respostas diferenciais semelhantes em uma variedade de fenótipos a manipulações ambientais por grupos de ratos ou ratos de genótipos diferentes.
Um outro exemplo recente notável de interação gene-ambiente é fornecido pelo estudo dos loci de características quantitativas (QTLs) que afetam a longevidade em moscas Drosophila. QTLs são loci que permanecem anônimos no momento, mas cujas localizações cromossômicas aproximadas são conhecidas. Vieira et al. (2000) procuraram evidências do efeito de tais loci sobre a longevidade sob cinco condições ambientais diferentes de criação. O resultado extraordinário foi que 17 QTLs foram identificadas, mas nenhuma foi pertinente a todos os ambientes. Alguns foram eficazes em apenas um sexo e em um ambiente; outros foram eficazes em ambos os sexos em um ambiente específico, mas o mesmo alelo foi associado a vidas mais longas em um sexo e vidas mais curtas no outro sexo; alguns foram eficazes em um sexo em dois ambientes, mas com o mesmo alelo associado a vidas mais longas em um ambiente e vidas mais curtas no outro. Toda a variância genética esteve envolvida nas interações genótipo x sexo, genótipo x ambiente, ou ambos.
No domínio geral da coação de genes e fatores ambientais, existem várias linhas de investigação que demonstram de forma convincente que os ambientes não só podem interagir num sentido estatístico com fatores genéticos, mas também podem realmente influenciar quais genes são expressos. Em uma explicação simplificada, alguns ambientes podem ligar e desligar os genes. Alguns subdomínios desta investigação são de particular relevância potencial para o presente tópico, lidando com os efeitos do stress de vários tipos na expressão genética. Por exemplo, um extenso corpo de literatura (resumido, por exemplo, por Hoffman e Parsons, 1991) descreve observações que sugerem que ambientes estressantes frequentemente aumentam a hereditariedade – a proporção da variância fenotípica atribuível à influência coletiva de um sistema poligênico – de uma grande variedade de fenótipos em uma ampla gama de organismos. Um grande conjunto de dados que lidam com genes específicos diz respeito às proteínas de “choque térmico” que são produzidas em Drosophila após exposição a um ambiente de alta temperatura. Estas proteínas parecem proteger outras proteínas do organismo de danos ou destruição pelo ambiente estressante. Um exemplo de mamíferos é o aumento dos níveis de RNAs específicos nas glândulas supra-renais de ratos após o estresse de imobilização (McMahon et al., 1992). Influências biobehaviorais estão claramente implicadas por um estudo mostrando que o clássico condicionamento Pavloviano – um choque de pé emparelhado e um estímulo auditivo – pode resultar em uma característica previamente neutra do ambiente, adquirindo a capacidade de eliciar uma expressão relacionada ao estresse de um mRNA particular em regiões do cérebro de ratos (Smith et al., 1992). Essas linhas de pesquisa talvez sejam particularmente relevantes para hipóteses relativas ao papel do estresse de discriminação, como as de Thayer e Friedman (2004).