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Câncer de Mama
A American Cancer Society estima que haverá aproximadamente 215.990 novos casos de câncer de mama diagnosticados em mulheres durante 2004 nos Estados Unidos. O câncer de mama é a malignidade mais comum em mulheres nos Estados Unidos e a segunda principal causa de morte por câncer em mulheres.
As opções de tratamento para o câncer de mama evoluíram de abordagens cirúrgicas extensivas para técnicas de conservação da mama e o uso de quimioterapia adjuvante e neo-adjuvante, radiação e terapia endócrina para reduzir o risco de recidiva.
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Chemoterapia no cancro da mama
O uso de quimioterapia adjuvante é uma parte bem estabelecida e rotineira dos cuidados para o cancro da mama. A quimioterapia pode reduzir o risco de recidiva de uma mulher em 25-30%. A quantidade de redução do risco depende da idade da paciente, do estado nodal e do estado do receptor hormonal.
A quimioterapia adjuvante é padrão no tratamento do câncer de mama, sendo a doxorubicina o agente mais utilizado neste grupo. Atualmente, os regimes de quimioterapia mais utilizados para o câncer de mama incluem: * doxorubicina/ciclofosfamida (AC) * fluorouracil/ciclofosfamida (FAC) * ciclofosfamida/metotrexate/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicina/ciclofosfamida (TAC) * fluorouracil/epirubicina/ciclofosfamida (FEC) * taxanos de agente único (paclitaxel e docetaxel) Excepto para os taxanos, estes agentes são conhecidos por causar náuseas e vómitos significativos após a administração.
Fármacos cancerígenos diferem quantitativa e qualitativamente no seu potencial emetogénico. O potencial emetogênico pode ser influenciado por características relacionadas à quimioterapia e características do paciente.
- Efeitos colaterais gastrointestinais da quimioterapia
Nausea e vômito após a administração de quimioterapia para câncer estão entre os efeitos colaterais mais significativos e temidos dos pacientes submetidos ao tratamento. Apesar dos contínuos avanços na farmacologia, a capacidade de prevenir ou controlar náuseas, vómitos ou vómitos continua a ser um problema para os pacientes. Pesquisas confirmaram que a quimioterapia relacionada a náuseas e vômitos afeta negativamente a qualidade de vida. Entre os pacientes, o mesmo nível de náuseas e vômitos varia de acordo com a qualidade de vida. É difícil comprovar o grau deste efeito, mas foi demonstrado que mesmo com antagonistas da serotonina, os pacientes ainda classificam a náusea como o efeito secundário mais incómodo da quimioterapia, enquanto o vómito é classificado como o terceiro a quinto mais incómodo.
O risco de náusea e vómito induzidos pela quimioterapia está relacionado com os agentes anti-neoplásicos administrados e com factores relacionados com o paciente. O potencial emetogênico é afetado pela emetogenicidade intrínseca dos medicamentos quimioterápicos, a combinação de agentes, as doses administradas e a taxa de administração. Os factores relacionados com o paciente incluem: 1. risco aumentado no sexo feminino 2. risco aumentado na idade em pacientes mais jovens, pré-menopausa 3. histórico de ingestão de álcool – baixa ingestão crônica diminui o risco 4. histórico de doenças de movimento – aumenta o risco 5. hiperemese durante a gravidez – aumenta o risco.
Emese é um fenômeno complexo caracterizado por três componentes: náuseas, vômitos e vômitos e vômitos. A náusea é um fenômeno subjetivo de uma sensação desagradável no epigástrio e na parte posterior da garganta que pode ou não culminar em vômito; também é descrita como sensação de “doença no estômago”. A náusea existe apenas na medida em que é definida pelo paciente. O vómito é a expulsão forçada do conteúdo do estômago, duodeno e jejuno através da cavidade oral como resultado de alterações na pressão positiva intratorácica. Também é descrito como “vomitar”. Retching, também chamado “dry heaves”, é a tentativa de vomitar sem expulsar qualquer material.
Drogas usadas para melhorar o controle de náuseas e vômitos incluem antagonistas da serotonina, antagonista da dopamina (metoclopramida, proclorperazina), corticosteróides, benzodiazepinas, e fenotiazinas. A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) desenvolveu diretrizes clínicas para o manejo de náuseas e vômitos induzidos por quimioterápicos com base no potencial emetogênico dos agentes a serem administrados. Para combinações com potencial emetogênico moderado, a emese aguda é manejada com um corticosteróide e antagonistas dos receptores de serotonina. Os antagonistas dos receptores de serotonina atualmente disponíveis incluem ondansetron, granisetron, e dolasetron. Estudos indicam que eles são igualmente eficazes no manejo de náuseas/vômitos/retching relacionados à quimioterapia. A emesia retardada (superior a 24 horas pós-quimioterapia) pode ser controlada com vários agentes, incluindo esteróides, antagonistas dos receptores de serotonina ou metoclopramida. As combinações recomendadas incluem dexametasona, 8 mg durante 2-3 dias, depois 4 mg durante 1-2 dias e metoclopramida, 20-40 mg duas vezes ao dia a quatro vezes ao dia durante 3-4 dias, ou Zofran 8 mg duas vezes ao dia durante 3 dias. Com quimioterapia combinada, os pacientes devem receber os regimes antieméticos apropriados para o agente quimioterápico com maior risco emético.
Os medicamentos usados para melhorar o controle de náuseas e vômitos incluem antagonistas da serotonina, antagonista da dopamina (metoclopramida, proclorperazina), corticosteróides, benzodiazepinas, e fenotiazinas. A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) desenvolveu diretrizes clínicas para o manejo de náuseas e vômitos induzidos por quimioterápicos com base no potencial emetogênico dos agentes a serem administrados. Para combinações com potencial emetogênico moderado, a emese aguda é manejada com um corticosteróide e antagonistas dos receptores de serotonina. Os antagonistas dos receptores de serotonina atualmente disponíveis incluem ondansetron, granisetron, e dolasetron. Estudos indicam que eles são igualmente eficazes no manejo de náuseas/vômitos/retching relacionados à quimioterapia. A emese retardada (superior a 24 horas pós-quimioterapia) pode ser controlada com vários agentes, incluindo esteróides, antagonistas dos receptores de serotonina ou metoclopramida. As combinações recomendadas incluem dexametasona, 8 mg durante 2-3 dias, depois 4 mg durante 1-2 dias e metoclopramida, 20-40 mg duas vezes ao dia a quatro vezes ao dia durante 3-4 dias, ou Zofran 8 mg duas vezes ao dia durante 3 dias. Com a quimioterapia combinada, as pacientes devem receber os regimes antieméticos apropriados para o agente quimioterápico com maior risco emético.
Estudos feitos com antieméticos padrão em mulheres submetidas a tratamento com quimioterapia à base de antraciclina para o câncer de mama mostram uma taxa de sucesso no controle emético na faixa de 60-65%. 4. Medição de Náusea, Vômito e Retching
Continua sendo difícil comparar estudos clínicos de náusea e vômito devido à variedade de instrumentos de medida utilizados e aos períodos variáveis de tempo que foram monitorados após a quimioterapia. A ferramenta ideal incluiria a avaliação de: 1. duração e gravidade da náusea 2. frequência, duração e gravidade do vômito/retching 3. número de antieméticos utilizados 4. impacto da náusea e do vômito na qualidade de vida 5. efeitos adversos experimentados
5. Inibidores de Proton Pump
Embora os antieméticos recomendados pela ASCO sejam utilizados, aproximadamente um terço dos pacientes submetidos à quimioterapia à base de antraciclina ainda desenvolvem náuseas e vômitos. Um desafio terapêutico actual é encontrar e provar métodos para controlar as náuseas e vómitos após a quimioterapia.
Embora a fisiopatologia das náuseas e vómitos não seja bem compreendida, sabemos que a quimioterapia causa danos na mucosa gastrointestinal (GI). A patologia da lesão da mucosa foi revista por Blijlevens e pode ser dividida em quatro fases: a fase inflamatória, a fase epitelial, a fase ulcerativa/bacteriológica e a fase cicatrizante. Esta lesão da mucosa é normalmente autolimitada com um ciclo completo de lesão da cicatrização que dura aproximadamente 2-3 semanas. A lesão da mucosa pode ser aumentada em pacientes que recebem quimioterapia e corticosteróides que pacientes com câncer de mama necessitam como pré-medicação. Como a quimioterapia citotóxica danifica o revestimento da mucosa, deixa a mucosa GI exposta às células parietais gástricas produtoras de ácido normal. O dano resultante tem sido visto endoscopicamente em pacientes que recebem quimioterapia com arabinosida citosina. Assim, a supressão da secreção ácida das células parietais gástricas deve reduzir a lesão da mucosa e sintomas relacionados.
Terapias históricas para angústia gastrointestinal incluíram anticolinérgicos, bem como antagonistas dos receptores H-2, para ajudar a reduzir a secreção ácida. Os bloqueadores dos receptores H-2 foram eficazes ao bloquear a secreção ácida causada pela histamina, mas apesar de sua ação direcionada, a produção de ácido continua através de vias alternativas. Recentemente foi desenvolvido um grupo de novos agentes conhecidos como inibidores da bomba de prótons que visam a via final comum da secreção ácida. Estes agentes são conhecidos por agir diretamente sobre o H+/K+-ATPase na célula parietal gástrica. Como estes agentes actuam directamente na via estimulante final, proporcionam uma rápida resolução dos sintomas e uma cura fiável na doença do refluxo gastroesofágico e da úlcera péptica.
Até à data, foram realizados dois grandes ensaios clínicos para avaliar a eficácia dos inibidores da bomba de protões na prevenção de lesões da mucosa. O primeiro ensaio seleccionou 182 pacientes com cancro da mama (77 pts) ou cancro do cólon (105 pts) que estavam a receber ciclofosfamida, metotrexato e 5-FU (CMF), ou 5-FU, respectivamente. Estas pacientes foram aleatorizadas para receber omeprazol (20 mg diários), misoprostol (um análogo de prostaglandina) (400 mg duas vezes ao dia), ou placebo (uma vez ao dia) para dois cursos completos de quimioterapia (56 dias). A avaliação endoscópica (EGD) foi realizada uma semana antes do início da quimioterapia e uma semana após o final do segundo ciclo de quimioterapia, comparando o número de erosões/ulcores no estômago e duodeno. O grupo omeprazol teve menor freqüência e grau de erosões em comparação com placebo e misoprostol. Os sintomas de dor epigástrica e azia também foram significativamente menores nos pacientes com omeprazol. Um segundo estudo realizado pelo mesmo grupo avaliou pacientes com câncer de mama ou de cólon (n=228) recebendo CMF ou 5-FU. Estas pacientes foram aleatorizadas para receber omeprazol 20 mg diários, ranitidina 300 mg diários (um bloqueador H2), ou placebo uma vez por dia durante 56 dias. A EGD foi realizada como acima, antes do ciclo 1 e depois do ciclo 2 de quimioterapia. O grupo omeprazol teve a menor freqüência de úlceras (n=2), seguido pelo grupo ranitidina (n=8), e o grupo placebo (n=18). Os sintomas de dor epigástrica ou azia também foram significativamente menores no braço omeprazol (n=11) em comparação com o braço ranitidina (n=13) ou placebo (n=24). A quimioterapia foi retardada no grupo placebo e ranitidina, mas não nos pacientes que receberam omeprazol. Estes dois ensaios demonstram a capacidade de um inibidor da bomba de prótons (omeprazol) para limitar a lesão da mucosa induzida pela quimioterapia. Proteger a mucosa de danos também pareceu diminuir significativamente a frequência dos sintomas GI superiores. Deve ser notado que náuseas ou vómitos não foram avaliados em nenhum dos ensaios uma vez que vários antieméticos foram administrados durante a quimioterapia.
Esomeprazol magnésio é o mais recente inibidor da bomba de protões que foi desenvolvido. É único por ser o isômero S do omeprazol, e como tal, tem melhor biodisponibilidade e níveis elevados em comparação com o omeprazol racémico. Como a bomba de prótons é o último passo na produção de ácido, o bloqueio desta bomba provoca a redução da acidez gástrica. Este efeito está relacionado com uma dose de até 20-40mg diários. O esomeprazol é atualmente clinicamente indicado para o tratamento da esofagite erosiva e da doença do refluxo gastroesofágico sintomático. Além disso, é aprovado para tratar Helicobacter pylori em pacientes com doença ulcerosa duodenal em conjunto com amoxicilina ou claritromicina e amoxicilina.