Fisiologia do lactato em saúde e doença

A concentração normal de lactato plasmático é de 0,3-1,3 mmol litro-1. Considerado uma vez como uma investigação especial, é cada vez mais medido automaticamente com a análise dos gases sanguíneos. As concentrações plasmáticas representam um equilíbrio entre a produção de lactato e o metabolismo do lactato. Em humanos, o lactato existe na isoforma levorotatória.

Produção de lactato normal

Glycolysis in the cytoplasm produces the intermediate metabolite pyruvate (Fig. 1). Em condições aeróbias, o piruvato é convertido em acetil CoA para entrar no ciclo do Kreb. Em condições anaeróbias, o piruvato é convertido por desidrogenase láctica (LDH) em ácido láctico. Em soluções aquosas, o ácido láctico dissocia-se quase completamente para lactato e H+ (pKa a 7,4 = 3,9) (Fig. 2). Consequentemente, os termos ácido láctico e lactato são usados de forma algo intercambiável. O lactato é tamponado no plasma por NaHCO3.

As fontes de produção de lactato incluem eritrócitos, hepatócitos perenes, miócitos esqueléticos e pele. A produção de lactato basal é de 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol dia-1).

Medição do lactato

Analizadores espectrofotométricos medem o lactato no sangue desproteinizado usando LDH para oxidar o lactato na presença de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) para piruvitar. A luz a 340 nm é utilizada para medir o dinucleótido diidronicotinamida adenina (NADH) formado. Isto está relacionado com a concentração de lactato. As medições de lactato obtidas a partir de analisadores de gases sanguíneos utilizam uma célula amperométrica modificada. A célula contém a enzima oxidase de lactato, que produz peróxido de hidrogênio a partir do lactato. O peróxido de hidrogênio é oxidado em um ânodo de platina produzindo uma corrente proporcional à concentração de ácido láctico. A corrente de um segundo eletrodo que funciona sem a enzima é subtraída do eletrodo de medição para eliminar interferências.

A célula amperométrica lê 13% maior que o analisador espectrofotométrico; a correção do hematócrito reduz esta diferença.1 A glicólise das células vermelhas in vitro leva à falsa elevação do lactato no sangue total. Os espécimes que não são imediatamente analisados devem ser estabilizados. Isto pode ser conseguido através do arrefecimento, precipitação de proteínas ou pela adição de inibidores glicolíticos.

Lactato e acidose láctica

Iões de hidrogénio libertados da dissociação do ácido láctico podem ser utilizados na produção de ATP por fosforilação oxidativa. A deficiência das vias oxidativas durante a produção de lactato resulta em um ganho líquido de H+ e ocorre acidose. (A fosforilação oxidativa durante exercício intenso previne a acidose apesar da produção maciça de lactato.)

NADH e NAD+

Glycolysis requer NAD+ (Fig. 1) produzido, em parte, pela conversão de piruvato em lactato. O fornecimento de NADH controla a taxa de conversão de piruvato em lactato. Tecidos como o coração, que são necessários para gerar grandes quantidades de ATP, requerem a conversão do piruvato em acetil CoA. Para manter baixos os níveis de NADH, são usados vaivéns para ajudar a transportar elétrons através da membrana mitocondrial e oxidar o NADH de volta ao NAD+. O principal mecanismo é o vaivém de Malate-aspartate. O vaivém de glicerol-fosfato desempenha um papel secundário. Eles são conhecidos coletivamente como o vaivém de boi-fos (Fig. 3). Se a taxa de glicólise subir a um ponto onde o vaivém boi-fos é sobrecarregado, as concentrações de NADH aumentam e a produção de lactato regenera NAD+, aumentando as concentrações de lactato.

Metabolismo normal do lactato

O fígado remove 70% do lactato. A captação envolve tanto um transportador de monocarboxilato quanto o processo menos eficiente de difusão (importante na concentração >2 mmol litro-1). Dentro dos hepatócitos periportais, o metabolismo envolve os processos de gluconeogênese e, em menor extensão, a oxidação para CO2 e água (Fig. 4). Tecidos ricos em mitocôndrias, tais como miócitos esqueléticos e cardíacos e células tubulares proximais removem o resto do lactato, convertendo-o em piruvato. Isto requer o NAD+ fornecido pelo vaivém boi-fos (Fig. 4). Menos de 5% do lactato é renalmente excretado.

Causas de hiperlactaemia

Produção de lactato aumentada

Hiperlactaemia (>5 mmol litro-1) é convencionalmente dividida em Tipo A, em que a hipoxia tecidual resulta em produção mais rápida do que a remoção, e Tipo B, em que a hipoxia tecidual não desempenha um papel.2 O Tipo B foi ainda subdividido, dependendo se é causado por doença subjacente (B1), drogas e toxinas (B2) ou erros inatos do metabolismo (B3).3 Esta classificação tem a tendência de simplificar em demasia uma situação frequentemente multifactorial durante uma doença crítica. Além disso, não é útil funcionalmente (Tabela 1).

Glicólise aumentada

Para suportar um aumento na glicólise, NAD+ da conversão de piruvato em lactato, é necessário. A atividade da fosfofructoquinase (PFK) é limitadora da taxa. A queda na ATP após, por exemplo, hipoxemia, anemia, hipoperfusão, exercício físico intenso e envenenamento por monóxido de carbono servem para estimular a PFK à medida que a AMP aumenta. Além disso, tanto a secreção endógena como as catecolaminas administradas exógenas também estimulam a glicólise.

Com exercício severo, os miócitos tipo II produzem grandes quantidades de lactato (as concentrações podem subir até 25 mmol litro-1 sem qualquer sequela a longo prazo; ver acima). Isto fornece algumas das maiores necessidades de energia cardíaca (Fig. 4). Após exercício intenso e durante um suave “aquecimento”, as fibras musculares tipo I representam uma proporção aumentada do metabolismo do lactato.

Glicólise não regulada, induzida por frutose contendo regimes de alimentação parenteral, é agora de interesse histórico.

Errores do metabolismo

A atividade da piruvato desidrogenase (Fig. 1) é prejudicada em erros congênitos de metabolismo, deficiência de tiamina e por endotoxina.4 O catabolismo proteico, resultante de doença crítica ou malignidade, produz alanina, que é convertida em piruvato. Qualquer defeito do ciclo de Kreb ou da cadeia de transporte de electrões provocará o acúmulo de piruvato.

Lactato hepático depurado

O fígado recebe 25% do débito cardíaco. A veia porta hepática fornece 75% do fluxo sanguíneo hepático e 50-60% do seu oxigénio. Alterações no fluxo sanguíneo hepático e no fornecimento de oxigênio hepático, bem como doenças hepáticas intrínsecas, afetam a capacidade do fígado de metabolizar o lactato.

Somente quando o fluxo sanguíneo hepático é reduzido a 25% do normal é que há uma redução na depuração do lactato. Com o choque grave, a absorção de lactato pelo transportador de monocarboxilato torna-se saturada, o desenvolvimento de uma acidose intracelular inibe a gluconeogénese e a redução do fluxo sanguíneo hepático proporciona menos lactato para o metabolismo. Sob condições anaeróbicas, a glicólise torna-se o modo predominante de produção de energia hepática. Como tal, o fígado torna-se um órgão produtor de lactato em vez de usar lactato para gluconeogênese (Fig. 4).

Fármacos hipoglicémicos orais

Gluconeogênese fornece NAD+ necessário para converter lactato em piruvato (Fig. 4). As drogas hipoglicémicas orais Biguanide inibem a gluconeogénese hepática e renal (embora a metformina pareça afectar apenas o metabolismo do lactato na presença de função renal comprometida). A metformina está contra-indicada no comprometimento renal e hepático. O suprimento de NAD+ é vulnerável às demandas de outros sistemas enzimáticos, como a desidrogenase alcoólica. Isto se torna significativo quando ativado por intoxicação por etanol. A gluconeogênese é prejudicada na diabetes tipo I.

Solução de Hartmann

A forte diferença de íons na solução de Hartmann é de 28 meq litro-1, mais próxima do valor normal de 40-42 meq litro-1 do que a salina 0,9% onde o SID é zero. A solução de Hartmann, portanto, resulta em menos acidose hiperclorémica do que a salina 0,9%. O lactato (29 mmol litro-1) agirá como um íon forte e pode resultar transientemente em acidose até ser metabolizado pelo fígado.5

Sepsis

Embora a produção excessiva de lactato pelas células fagocitárias em resposta a endotoxinas ou traumatismos teciduais seja responsável por parte do aumento do lactato em estados sépticos, também ocorre uma diminuição na extração e utilização do lactato hepático.

Doença crônica

A capacidade reduzida do fígado cronicamente doente de manipular o lactato torna-se evidente quando a produção periférica é aumentada ou quando ocorre mais lesão hepática.

Babolismo extra-hepático diminuído

Os tecidos ricos em mitocôndrias falharão em metabolizar o lactato quando seu suprimento de oxigênio falhar ou se houver anormalidades intrínsecas das vias oxidativas. Sob tais circunstâncias, como o fígado, eles se tornarão produtores de lactato ao invés de consumir tecidos.

Excreção renal reduzida

Os rins manipulam o lactato por excreção, gluconeogênese e oxidação. Como o limiar renal é de 6-10 mmol litro-1, a excreção renal é significativa apenas com hiperlactaemia.

Lactato e doença crítica

Concentrações de lactato de sangue >5mmol litro-1 em pacientes com acidose grave pH <7.35 ou déficit de base maior que 6 traz uma mortalidade de 80%,6

Parada cardíaca e ressuscitação

Hipoxia corporal total ocorrida durante a parada cardíaca ou hipovolemia grave desencadeia o metabolismo anaeróbico. As concentrações de lactato refletem diretamente a hipoxia celular. Consequentemente, durante a parada cardíaca intra-hospitalar e 1 h após o retorno da circulação espontânea, as concentrações de lactato são preditivas de sobrevivência.7

Sepsis

Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) ou sepse precoce, a hiperlactaemia pode refletir a hipoxia tecidual. O aumento precoce do fornecimento de oxigênio melhora o resultado.8 Interpretar as concentrações de lactato em pacientes com sepse estabelecida é difícil. Pacientes com sepse estável têm fornecimento de oxigênio elevado e os níveis de oxigênio dos tecidos geralmente excedem aqueles que desencadeiam o metabolismo anaeróbico. A depuração do lactato deficiente é geralmente mais significativa do que o aumento da produção. A produção de lactato aeróbio nesses pacientes pode estar envolvida na modulação do metabolismo dos carboidratos sob estresse.9 O dicloroacetato aumenta a atividade da desidrogenase piruvada e diminui as concentrações de lactato no sangue em pacientes sépticos, mas não tem efeito na hemodinâmica ou sobrevivência.10

Infarto intestinal

Hipoxia intestinal causa o metabolismo anaeróbio. O fígado recebe mais lactato da veia porta. Inicialmente é oxidado ou convertido em glicose pelos hepatócitos periportais. A translocação bacteriana e os deslocamentos profundos do fluido contribuem para o colapso circulatório. O fornecimento global de oxigénio cai. A libertação endógena de catecolaminas tenta apoiar a circulação, mas também aumenta a glicólise e a formação de lactato. À medida que o choque desenvolve quedas do fluxo sanguíneo hepático e a acidose intracelular inibe a gluconeogénese do lactato. O fígado produz em vez de limpar o ácido láctico. As bactérias intestinais metabolizam a glicose e os hidratos de carbono até ao d-lactato. Isto só lentamente é metabolizado pelo LDH humano e contribui para o aumento da acidose láctica.

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