Discussion
NECs grade 3 are very rare tumors with an incidence of 2-1 000 000 inhabitants per year (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Representam apenas 5-10% das neoplasias neuroendócrinas (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Esta série é a primeira que sugere uma potencial eficácia do regime FOLFIRI como quimioterapia de segunda linha em pacientes com NECs digestivos de grau 3. Neste estudo retrospectivo monocêntrico, foi obtida uma taxa de OR em 31% dos pacientes, e a taxa de controle da doença foi de 62%. A mediana da sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram de 4 e 18 meses, respectivamente. Uma proporção relativamente alta de pacientes (32%, n=6) foi considerada como tendo um fígado primário, conforme descrito anteriormente por Hainsworth et al. (2006) Isto pode ser devido à necessidade de iniciar quimioterapia prontamente sem uma busca exaustiva do tumor primário.
Quimioterapia de primeira linha com etoposida-cisplatina é o regime padrão para NECs grau 3, entretanto, faltam dados sobre tratamentos potencialmente eficientes de segunda linha (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). A eficácia do irinotecan foi demonstrada em câncer colorretal com duas toxicidade dose-limitando, diarréia tardia e neutropenia febril (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Esta droga tem duas principais vias metabólicas que ocorrem predominantemente no fígado; a administração a pacientes com disfunção hepática permanece um problema e o nível total de bilirrubina tem demonstrado predizer a probabilidade de neutropenia grave (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Por outro lado, regimes baseados em irinotecas ou topotecas têm demonstrado eficácia no câncer de pulmão, especialmente em câncer de pulmão de pequenas células que compartilham algumas semelhanças com os PEDCs. Notavelmente em um grande estudo randomizado em 154 pacientes com câncer de pulmão extenso de pequenas células, o irinotecano e a cisplatina proporcionaram maior taxa de sobrevida geral em comparação com o etoposídio e a cisplatina (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Além disso, o topotecano intravenoso é atualmente o agente de segunda linha de escolha em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (O’Brien et al. 2007). Em uma série francesa de 20 pacientes com redes pancreáticas malignas bem diferenciadas tratados em primeira linha, o regime FOLFIRI não mostrou grande atividade antitumoral como terapia de primeira linha com uma taxa de controle tumoral de 75% aos 6 meses e apenas um OR (Brixi-Benmansour et al. 2011). Em nosso estudo, 20 dos 39 pacientes não foram elegíveis para o regime FOLFIRI como terapia de segunda linha devido a mau estado geral ou colestase grave devido a grande envolvimento hepático. Estas duas contra-indicações não são raras em pacientes com NECs digestivos grau 3 devido à agressividade da doença. Da mesma forma, isso explica a necessidade de redução da dose na primeira infusão irinotequina em cinco dos 19 pacientes.
Sobrevida global média de toda a nossa população (14 meses) está de acordo com relatos anteriores sobre a eficácia da combinação etoposida-platina (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). Em nossa série, a sobrevida global em pacientes não elegíveis para o FOLFIRI foi curta (6,8 meses) devido à gravidade da doença que impediu a administração de uma terapia de segunda linha. Em contraste, a sobrevida global dos pacientes tratados com FOLFIRI foi definitivamente encorajadora (18 meses). Entretanto, uma discrepância entre este resultado e a curta sobrevida sem progressão (4 meses) poderia parecer um pouco surpreendente. Uma hipótese é que após a retirada do FOLFIRI em caso de progressão, muitos pacientes permanecem em condição aceitável e podem se beneficiar de um tratamento antitumoral subseqüente. Caso contrário, estes pacientes provavelmente têm uma história natural favorável e um crescimento lento do tumor.
Seis dos 19 pacientes que foram capazes de receber o regime FOLFIRI experimentaram OR (taxa: 31%) e seis tinham SD (taxa: 31%). A taxa de controle da doença (62%) parece ser promissora sabendo que pacientes com este tipo de tumor geralmente experimentam rápida deterioração do estado geral após falha da quimioterapia de primeira linha. Além disso, sete pacientes alcançaram um OR ou SD (taxa de controle de doença de 57%) enquanto tiveram progressão tumoral sob combinação etoposida-platina.
Recentemente, resultados promissores usando quimioterapia baseada em temozolomida (sozinhos ou em combinação com capecitabina±bevacizumab) como segunda linha em 25 pacientes com NECs grau 3 foram relatados (Welin et al. 2011). A taxa de resposta foi bastante semelhante à observada em nosso estudo com uma resposta completa e sete respostas parciais (taxa de resposta global de 33%) e uma mediana de sobrevida livre de progressão de 6 meses. A mediana de sobrevida desde o diagnóstico inicial foi de 22 meses (22-42). É possível que este melhor resultado tenha sido devido a uma seleção de pacientes em boas condições. Além disso, 14 destes 25 pacientes tinham SRS positivo e 12 tinham NEC grau 3 com índice de Ki-67 entre 21 e 30%. Estas duas características estão geralmente associadas a um melhor prognóstico (Welin et al. 2011). Em nossa série, entre os 19 pacientes tratados em terapia de segunda linha, 13 pacientes tiveram um índice de Ki-67 >30% (68%), cinco (26%) tiveram um estado de desempenho ECOG de 2, e apenas dois SRS foram positivos entre os 10 realizados.
Os principais efeitos colaterais foram neutropenia e diarréia (graus 3-4, 32%) semelhantes aos pacientes com câncer colorretal recebendo FOLFIRI (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Embora não tenha havido morte tóxica em nossa série, é necessário um tratamento cuidadoso dessas toxidades com adaptação de dose e/ou fácil utilização do G-CSF. Apenas um paciente descontinuou este regime devido a neutropenia recorrente de grau 3-4.
Nosso estudo é o primeiro relato sobre a atividade antitumoral e a viabilidade da administração do regime FOLFIRI como quimioterapia de segunda linha em pacientes com NECs grau 3 e condição geral aceitável sem colestase severa. Desde a apresentação destes resultados, as diretrizes francesas integraram este regime como sendo uma opção após falha da combinação etoposida-platina (http://www.snfge.asso.fr). O regime FOLFIRI deve agora ser testado num ensaio multicêntrico prospectivo.