Face to face é como nos reconhecemos e comunicamos uns com os outros. O reconhecimento de rostos individuais só é possível porque o rosto humano é tão enormemente variável. A extrema semelhança facial de gêmeos idênticos, que herdam as mesmas versões de cada gene de cada um dos seus pais, e por isso têm genótipos idênticos, mostra que os vários traços faciais pelos quais reconhecemos as pessoas são herdados. Isto significa que eles são determinados principalmente pelas combinações particulares de variantes genéticas herdadas de seus pais. Por variante genética entendemos uma versão de um determinado gene que difere de outras versões do mesmo gene em uma determinada posição no DNA. O fato de que as características faciais de gêmeos idênticos levantados separadamente são tão semelhantes entre si quanto aqueles levantados juntos suporta fortemente a visão de que os efeitos ambientais sobre as características faciais são normalmente muito limitados.
As características faciais, tais como a forma do nariz, um queixo recuado ou o ‘lábio Hapsburg’, são muitas vezes transmitidos em famílias de geração em geração. Nosso objetivo tem sido identificar variantes genéticas específicas que determinam características faciais particulares. Nosso sucesso em ser capaz de fazer isso, o que não foi feito antes, dependeu da utilização de procedimentos estatísticos complicados para analisar as imagens faciais de voluntários humanos.
Nosso ponto de partida foi uma grande coleção de imagens faciais tridimensionais tiradas com uma câmera comercial de alta tecnologia. Essas imagens nos proporcionaram, após alguma manipulação, uma definição de cada rosto como 30.000 pontos na superfície do rosto, efetivamente um mapa tridimensional do rosto. Para comparar características em diferentes faces sobrepomos todas as imagens faciais em relação umas às outras. Isto é feito sobrepondo primeiro as imagens em relação a uma série de pontos de referência, como na ponta do nariz ou nos cantos dos olhos ou da boca. Este procedimento é bastante semelhante ao utilizado por Francis Galton, um pioneiro dos estudos de rostos e de gêmeos, há quase 150 anos, mas agora temos sofisticadas ferramentas informáticas e câmeras de alta tecnologia que melhoram enormemente a medida em que podemos sobrepor todas as imagens umas com as outras.
Temos utilizado voluntários de três fontes: a) 1832 voluntários únicos do nosso estudo People of the British Isles (PoBI), muito bem caracterizado, b) 1567 gémeos únicos da coorte TwinsUK, cerca de igual número de gémeos idênticos e não idênticos, e c) 33 imagens de asiáticos orientais, principalmente chineses.
A gravação das imagens faciais dos gémeos permitiu-nos dar o próximo passo importante na análise, ou seja, identificar as características faciais que provavelmente terão uma elevada hereditariedade. Dois indivíduos que são gémeos idênticos têm o mesmo conjunto de variantes genéticas (sequências de ADN). São essas variantes que determinam as suas características faciais e resultam em rostos muito semelhantes. As características faciais são definidas por grupos de pontos associados na face, mais ou menos como os montes e vales num mapa
3-dimensional.
A posição de um ponto numa imagem facial de um membro de um par de gémeos idênticos deve ser muito semelhante à posição do ponto correspondente na imagem do outro gémeo. A medida em que é diferente será uma medida das influências ambientais não genéticas sobre a posição deste ponto na face. Em contraste, dois indivíduos que são gêmeos não idênticos podem ter variantes genéticas diferentes, determinando pelo menos algumas de suas características faciais. A posição do mesmo ponto em uma imagem facial de um dos gêmeos não idênticos tenderá, portanto, a não ser tão próxima da posição do ponto correspondente em uma imagem do outro gêmeo quanto se fossem gêmeos idênticos. A medida em que os pontos estão mais afastados para os gémeos não idênticos do que para os gémeos idênticos é uma medida das influências genéticas sobre este ponto, a que os geneticistas chamam hereditariedade. Utilizando procedimentos estatísticos mais complexos, podemos ponderar cada ponto da face pela sua hereditariedade medida dessa forma.
O efeito dessa ponderação pode ser visto na Figura 1, na qual plotamos as freqüências de pontos no perfil facial que têm diferentes hereditabilidades. O grau de hereditariedade para qualquer posição varia de 1 se a medida for sempre exatamente a mesma em pares de gêmeos idênticos, mas diferente em
gêmeos não idênticos, a 0 se as diferenças entre gêmeos idênticos forem as mesmas que entre gêmeos não idênticos, e assim efetivamente todos
gêneros não idênticos, primariamente determinados ambientalmente. As colunas vermelhas são para os valores ponderados, as azuis para os valores originais e roxas para a sobreposição. O perfil vermelho é claramente em média mais alto e muito mais estreito que o azul, mostrando o efeito benéfico da ponderação.
Figure 1: Comparação das hereditabilidades do perfil para os valores originais versus valores ponderados de hereditariedade.
O próximo desafio é definir as características faciais a serem utilizadas para a análise genética, com base em grupos de pontos associados. Para isso, usamos os pontos ponderados de hereditariedade partindo do pressuposto de que isso dará uma característica que é, em geral, mais hereditária do que aquela obtida usando os pontos não ponderados. Os pontos ponderados foram usados para o que os estatísticos chamam de PCA, que significa Análise de Componentes Principais. Esta é uma forma de retirar dos dados as características que são mais variáveis. Cada PCA, e pode haver até 50 ou mais para dados complexos como as imagens faciais, é em si uma medida de uma característica facial, análoga à distância entre os olhos, mas que efetivamente combina várias medidas baseadas em um grupo de pontos em um único valor.
Até agora, na definição das características faciais não fizemos uso de informações genéticas específicas. Temos informações genéticas baseadas no DNA em cerca de 500.000 variantes para cada um dos cerca de 1500 indivíduos dos nossos voluntários do PoBI para os quais temos imagens e para um número semelhante de voluntários do TwinsUK com imagens. O passo seguinte foi, portanto, procurar variantes genéticas específicas que se associassem significativamente às nossas características faciais baseadas no PCA.
A nossa abordagem à análise genética baseia-se na ideia de que as diferenças nas características faciais devem ser analisadas como características discretas, individualmente identificáveis, e não como uma medida quantitativa, como a altura de uma pessoa. Não podemos reconhecer uma pessoa apenas pela sua altura ou por qualquer característica facial quantitativa única, como a distância entre os olhos ou a relação altura/largura do rosto. Lidamos com isso focalizando os indivíduos que estão nos extremos superior ou inferior 10% de cada um dos valores dados pela APC e perguntando se eles compartilham um ou mais dos 500.000 marcadores genéticos mais do que aqueles indivíduos que não estão nesses extremos. Utilizámos os voluntários do Povo das Ilhas Britânicas para escolher as variantes genéticas candidatas, entre as 500.000 testadas, para uma análise mais aprofundada com base no significado da diferença entre os extremos e os não-extremos e na magnitude dessa diferença. Perguntamos então se algum desses efeitos candidatos foi replicado nos cerca de 1500 voluntários do TwinsUK. Desta forma, identificamos três variantes genéticas específicas e replicadas com efeitos relativamente grandes, duas para características do perfil facial e uma para a região ao redor dos olhos. Cada uma dessas três variantes tem
um parceiro com uma sequência de DNA diferente na mesma posição crítica, e em cada caso a variante positivamente associada tem uma frequência populacional PoBI de cerca de 10%, sendo que o parceiro tem a frequência mais elevada de cerca de 90%. Chamamos a variante associada de a e seu parceiro A, e assim, à medida que os genes vêm em pares, há três combinações dessas variantes, aa, Aa e AA.
A primeira dessas variantes, encontrada em um gene chamado PCDH15, aumentou a chance de ter as características femininas mostradas na Figura 2C por um fator de mais de 7 nas mulheres do Reino Unido que carregavam ambas as cópias da variante (aa), em comparação com aquelas que tinham apenas uma (Aa) ou nenhuma cópia (AA) da variante. Esta variante também está associada a características que diferem entre as mulheres voluntárias do Reino Unido e do Leste Asiático. Observe a ponta virada do nariz e do lábio superior e o queixo recuado na Figura 2A, que é a média dos rostos chineses, e na Figura 2B, o grupo mais chinês dos indivíduos do PoBI, e contraste isso com a Figura 2C. O produto do gene PCDH15 é encontrado nas células olfativas e cartilagem do nariz de ratos em desenvolvimento, o que é consistente com
um possível efeito no nariz da variante que encontramos em humanos.
A segunda variante, no gene chamado MBTPS1, está associada à diferença facial mostrada na Figura 3. Esta diferença foi observada no sexo feminino, e o subconjunto distintivo das faces carregava ambas as cópias da variante (aa). Neste caso, a variante genética associada ao fenótipo extremo superior (Figura 3A), está presente (presumivelmente como aa) no Macaco Verde Africano, Macaque e Babuíno-Azeitona, enquanto seu parceiro, a variante comum, está presente (presumivelmente como AA) no Orangotango, Gorila, Chimpanzé e Marmoset, sugerindo que esta diferença de variante pode estar associada às diferenças faciais entre estes grupos de primatas.
A terceira variante, no gene chamado TMEM163, está associada em ambos os sexos com uma diferença nos olhos, como mostra a Figura 4. Uma versão defeituosa deste gene tem um papel potencial em uma doença chamada mucolipidose tipo IV, uma condição ocasionalmente acompanhada de anormalidades faciais, particularmente ao redor das pálpebras. Em nossos estudos, é o subconjunto de indivíduos portadores das duas cópias da variante (aa) que está associado com o extremo superior, mostrado na Figura 4A. Observe que a largura e a altura dos olhos (da base da sobrancelha até o topo da pálpebra) são ambas maiores no extremo superior do que no extremo inferior.
Figure 2: Perfil PC2: Faces médias, usando as variáveis originais, para 14 fêmeas do leste asiático (A) e os 10% superiores (mais do leste asiático) (B) e os 10% inferiores (mais europeus) (C) dos extremos das fêmeas PoBI.
Cada uma das três variantes genéticas que conseguimos associar a uma característica facial específica aumenta a probabilidade de ter a característica específica em
um factor de mais de 7 naqueles voluntários do Reino Unido que transportam ambas as cópias (aa) da variante, em comparação com aqueles que têm apenas uma (Aa) ou nenhuma (AA) cópia da variante.
Figure 3: Perfil PC7: Perfis médios de faces femininas, usando as variáveis originais, para a variante superior associada a 10% (A) e 10% (C) extremos e a média geral (B).
Figure 4: Olhos PC1: Fenótipos oculares médios, usando as variáveis originais, para os 10% superiores (A), os 10% extremos inferiores (C) e a média geral (B).
O nosso sucesso em encontrar estas variantes genéticas depende em grande parte da nossa capacidade de identificar características faciais que têm uma alta hereditariedade baseada nos dados dos gêmeos, e da escolha dos extremos para estudar as associações de variantes genéticas. Parece provável que muitos mais efeitos de variantes genéticas específicas e relativamente grandes nas características faciais humanas serão encontrados no futuro, utilizando abordagens como as que descrevemos. Isso abre o caminho para o desvendamento dos mecanismos moleculares pelos quais as variantes genéticas determinam a extraordinária variabilidade na aparência facial humana.