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- Methods for GRADE: Vacina contra o HPV para Homens
- Tabelas para GRADE: Vacina HPV para homens
- Tabela 1. Vacina Quadrivalente HPV para machos: Benefícios*
- Tabela 2. Vacina quadrivalente contra o HPV para homens: Tipo de evidência de benefícios
- Tabela 3. Vacina HPV quadrivalente para homens: Resumo dos Danos da Vacina RCT Pré-licenciamento em Homens e Mulheres
- Tabela 4. Vacina Quadrivalente HPV para homens: Danos da Vacina Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
- Tabela 5. Quadrivalent HPV Vaccine for Males: Danos do Estudo de Observação do Fabricante de Postlicensure em Fêmeas
- Tabela 6. Vacina quadrivalente contra o HPV para homens: Tipo de Danos Evidentes
- Tabela 7. Resumo do Tipo de Evidência para Benefícios, Danos: Vacina Quadrivalente contra o HPV para homens
- Tabela 8. Considerações para a formulação de recomendações: Vacina Quadrivalente para HPV para homens
Methods for GRADE: Vacina contra o HPV para Homens
Avidência de benefícios, danos, valores e preferências, e custo-eficácia foram revistos de acordo com os métodos GRADE (Ahmed F, et al). A principal questão política foi “Deve o HPV4 ser recomendado para uso rotineiro em rapazes de 11-12 anos de idade”. Os benefícios considerados incluíram a prevenção de verrugas genitais, neoplasia intra-epitelial anal (AIN), e câncer anal. Os danos considerados incluíram eventos adversos graves (SAE), tromboembolismo venoso (TEV), síncope e anafilaxia. Os dados sobre a eficácia foram provenientes de um ensaio clínico randomizado do HPV4 em homens; os dados sobre os efeitos adversos foram provenientes de ensaios clínicos randomizados do HPV4 em homens e mulheres, e estudos pós-licenciamento do HPV4 em mulheres. O tipo de evidência para cada estudo incluiu uma revisão do desenho do estudo, risco de enviesamento, inconsistência, indirecto, imprecisão, e outras considerações.
Recomendação Categoria A: Recomendação que se aplica a todas as pessoas de um grupo etário ou baseado no risco. Recomendação Categoria B: Recomendação para a tomada de decisões clínicas individuais. Evidência Tipo 1: Ensaios controlados aleatórios, ou evidência esmagadora de estudos observacionais. Evidência Tipo 2: Ensaios controlados aleatórios com limitações importantes, ou evidência excepcionalmente forte de estudos observacionais. Evidência Tipo 3: Estudos observacionais. Evidência Tipo 4: Experiência clínica e observações, estudos observacionais, ou estudos controlados aleatórios com limitações notáveis. Fonte: Estudo de observação: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; para o Grupo de Trabalho de Recomendações Baseadas em Evidências da ACIP (EBRWG). Métodos para o desenvolvimento de recomendações baseadas em evidências pelo Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA. Vacina 29(49):9171-6, 2011.
Tabelas para GRADE: Vacina HPV para homens
Tabela 1. Vacina Quadrivalente HPV para machos: Benefícios*
| VHPV 6-, 11-, 16-, 18- relacionados | Não. indivíduos (# estudos) | Incidência em controles | Incidência em vacinados | Eficácia da vacina (95% CI) | Diferença de risco por 1000 (95% CI) | Número necessário para vacinar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| População: Malesa | ||||||
| Verrugas genitais | 2798 (1 RCT) |
1,99% | 0.22% | 89,3% (65,3, 97,9) |
-18 (-13, -20) |
56 |
| População: MSMb | ||||||
| Verrugas genitais | 402 (1 RCT) |
4,33% | 0,51% | 88,1 (13.9, 99,7) | -38 (-6, -43) |
26 |
| AIN 1/2/3 | 402 (1 RCT) |
11.5% | 2.6% | 77.5% (39.6, 93.3) |
-89 (-46, -107) |
11 |
| AIN 2/3 | 402 (1 RCT) |
6,3% | 1,5% | 74,9% (8,8, 95.5) |
-48 (-6, -59) |
21 |
AIN= neoplasia intra-epitelial anal; MSM= homens que fazem sexo com homens; CI=intervalo de confiança; RCT= ensaio controladorandomizado
Tabela 1 Notas de rodapé
aFollow-up 2,3 anos
bFollow-up 2.6 anos
c Comunicação Pessoal, Carlos Sattler MD, Agosto 2011
dFrequentemente reportado como número necessário para tratar ou NNT
*entre aqueles que receberam as 3 doses de vacina e foram seronegativos no 1º dia e DNA negativo no 1º dia até o 7º mês para o respectivo tipo de HPV (por população do protocolo)
Referência: da bula. Eficácia da vacina, diferença de risco e número necessário para vacinar calculado com o software GRADEpro
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Tabela 2. Vacina quadrivalente contra o HPV para homens: Tipo de evidência de benefícios
| Rendimento | Design (# estudos) |
Risco de viés | Inconsistência | Indirecção | Imprecisão | Outras Considerações | Tipo de Providência | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| População: Homens | ||||||||
| Verrugas genitais | RCT (1) | Não grave | Não grave | Não grave | Não grave | Nenhum | 1 | |
| População: HSH | ||||||||
| Verrugas genitais | RCT (1) | Não grave | Não grave | Não grave | Não grave | Nenhum | 1 | |
| AIN 1/2/3 | RCT (1) | Não grave | Não grave | Não grave | Não grave | Não grave | Nenhum | 1 |
| AIN2/3 | RCT (1) | No grave | No grave | No grave | Yesa,b | Não é grave | Nenhum | 2 |
MSM= homens que fazem sexo com homens; AIN= neoplasia intra-epitelial anal; CI=intervalo de confiança; AIN= neoplasia intra-epitelial anal; RCT= ensaio clínico controladorandomizado
Tabela 2 Notas de rodapé
a AIN2/3 considerada lesão pré-câncer anal (substituto do câncer anal) rebaixada por um nível para a indireta
b Evidência em HSH disponível em ensaio clínico, nenhuma razão para suspeitar de eficácia vacinal para meninos de 11-12 anos seria diferente da observada em HSH, não rebaixada para a indireta
Referência: Embalagem de Gardasil (papilomavírus humano quadrivalente tipos 6, 11, 16 e 18 HPV)
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Tabela 3. Vacina HPV quadrivalente para homens: Resumo dos Danos da Vacina RCT Pré-licenciamento em Homens e Mulheres
| Resultados | Não. sujeitos (# estudos) |
Incidência em vacinados % |
Incidência em controles % |
Risco sumário rácio (95% CI) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Malesa | |||||
| SAE | 4723 (2 RCTs) | 0.4% | 0.5% | 0.88 (0.38, 2.06) |
|
| Syncope | 4723 (2 RCTs) | 0,04% | 0,1% | 0,50 (0,05, 5.52) |
|
| VTE | 4723 (2 RCTs) | 0 | 0 | 0 | NE |
| Anaphylaxis | 4722 (2 RCTs) | 0 | 0 | NE | |
| Fêmeasb | |||||
| SAE | 18,893 (4 RCTs) | 1.1% | 1,1% | 0,97 (0,74, 1,27) |
|
| Syncope | 18.893 (4 RCTs) | 0,2% | 0.2% | 0,84 (0,45, 1,55) |
|
| VTE | 18.893 (4 RCTs) | 0,03% | 0,02% | 1,33 (0.30, 5.96) |
|
| Anafilaxia | 18.893 (4 RCTs) | 0 | 0.01 | 0.33 (0.01, 8.20) |
|
NE= não estimável; VTE= tromboembolismo venoso; RCT= ensaio clínico controladorandomizado; CI=intervalo de confiança; SAE=serious adverse events: Definição da FDA incluindo morte, hospitalização, evento com risco de vida, incapacidade, anomalia congênita ou defeito congênito, que requer intervenção, ou outro evento graveExterno; TEV = trombose venosa profunda, embolia, tromboflebite, trombose ou tromboflebite, superficial
Tabela 3 Notas de rodapé
aDos protocolos 018 da Merck (acompanhamento 2.5 anos), 020 (acompanhamento 3 anos)
bDos protocolos Merck 007 (acompanhamento 3 anos), 013 (acompanhamento 3,7 anos), 015 (acompanhamento 3,7 anos), 018 (acompanhamento 2,5 anos)
Razão de risco resumido calculada usando o software RevMan, efeitos fixos
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Tabela 4. Vacina Quadrivalente HPV para homens: Danos da Vacina Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
| Outcome, grupo de idade (anos) |
No. de doses administradas | Incidência no grupo vacinado (por 10.000 vacinações)a |
Incidência no grupo de comparação (por 10,000 vacinações) |
Risco relativo (95% CI)c |
|---|---|---|---|---|
| Syncopeb | ||||
| 9-18 | 351,630 | 17.35 | 21.72 | 0.86 (0.72, 1.02) |
| 19-26 | 150,544 | 11.29 | 19.31 | 0.54 (0,42, 0,75) |
| VTEb | ||||
| 9-18 | 292,302 | 0,274 | 0,137 | 1.98d (0.86, 3.94) |
| 19-26 | 176,194 | 0.624 | 0.851 | 0.73 (0.37, 1.31) |
| Anaphylaxise | ||||
| 9-26 | 600,558 | 0,017 | 0.015 | N/A |
VTE= tromboembolismo venoso; CI=intervalo de confiança; N/A=não disponível
Quadro 4 Notas de rodapé
a Para síncope,taxas observadas apresentadas e janela de risco foi dia 0. Para o TEV, as taxas foram ajustadas por local e idade. A janela de risco incluiu os dias 1-42
b O grupo de comparação para síncope foi simultaneamente vacinado; para TEV foi o grupo de comparação histórica
c Risco relativo ajustado por local e idade; Intervalos de confiança simulados no tempo limite superior foi atingido
d Casos confirmados de TEV entre idosos de 9-17 anos todos tinham fatores de risco para TEV (tabagismo, obesidade, uso de pílula anticoncepcional oral, distúrbios hipercoaguláveis)
e Grupo de comparação de Bolkhe et al. Risco de anafilaxia após vacinação de crianças e adolescentes. Pediatrics 2003.
Referência: de Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011
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Tabela 5. Quadrivalent HPV Vaccine for Males: Danos do Estudo de Observação do Fabricante de Postlicensure em Fêmeas
| Saiu | Não. de Pessoas | Incidência no grupo vacinado (por 1.000 anos de pessoa) |
Incidência no grupo de comparação (por 1,000 pessoas anos) |
Risco relativo (95% CI)a |
|---|---|---|---|---|
| Syncope | 189,629 | 24.21 | 4.04 | 6,00 (3.91,9.21)b |
| VTE | 189,629 | 6,32 | 4.97 | 1,27 (0,57,2,86) |
| Reacção alérgica ou Choque anafiláctico | 189,629 | 0.16 | 0,21 | 0,75 (0,32,1,78)c |
VTE=tromboembolismo venoso; CI=intervalo de confiança
VTE inclui os seguintes códigos ICD-9: 452 Trombose venosa portal, 453.0 Síndrome de Budd-Chiari, 453.1 Tromboflebite migrans, 453.2 Embolia & trombose de veia cava inferior, 453.3 Embolia & trombose de veia renal, 453.4-453.9 Embolia venosa aguda e crônica & trombose de vasos profundos ou superficiais ou veias em vários locais ou local não especificado, V12.51 História pessoal de trombose venosa & embolia.
O resultado é definido como presença de código de diagnóstico em sala de emergência ou ambiente hospitalar no período de risco de vacinação (dia de vacinação para síncope & reação alérgica/ choque anafilático, & 1-60 dias após a vacinação para TEV) ou na autocomparação pós-vacinação (ou seja período de “controlo”). Estes códigos podem representar um novo evento, uma condição pré-existente, uma história prévia da condição, um diagnóstico de “exclusão”, um erro de codificação, ou um diagnóstico errado. Um código de diagnóstico também não pressupõe que o diagnóstico seja confirmado. Nenhuma validação desses códigos foi feita por meio de revisão de registros médicos.
Tabela 5 Notas de rodapé
a Risco relativo é aproximado pelo odds ratio, obtido da regressão logística condicional;
bPara síncope, a elevação relativa de risco com IC de limite inferior maior que 1 sugere que códigos de diagnóstico de síncope são mais prováveis de ocorrer no dia da vacinação do que no período de autocomparação;
cPara reação alérgica/ choque anafilático, o Comitê de Revisão de Segurança externo analisou os registros médicos das mulheres com códigos de diagnóstico do dia 0 & não encontrou associação entre o diagnóstico & vacinação com vacina quadrivalente contra o HPV.
Referência: ACIP C. Velicer
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Tabela 6. Vacina quadrivalente contra o HPV para homens: Tipo de Danos Evidentes
| Resultado | Design (# estudos, Sexo) |
Risco de viés | Inconsistência | Indirecção | Imprecisão | Outras considerações | Tipo de vidência |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SAE | RCT (2,M; 4,F) | Não grave | Não grave | Não grave | Yesb | Nenhum | 2 |
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | Não grave | Não grave | Não grave | Yesb | Nenhum | 2 |
| O (2 F) | Sim | Não é grave | Yesc | Não é grave | Nenhum | 4 | |
| Syncope | RCT (2,M; 4,F) | Não grave | Não grave | Não grave | Yesb | Nenhum | 2 |
| O (2 F) | Yesd | Não é grave | Yesc | Não é grave | Nenhum | 4 | |
| Anaphylaxis | RCT (2,M; 4,F) | Não grave | Não grave | Não grave | Yesb | Nenhum | 2 |
| O (2 F) | Yesd | Não grave | Yesc | Não grave | Nenhum | 4 |
VTE=Tromboembolismo venoso; SAE=serious adverse events; RCT=randomized controlled trial; O=Estudo observacional
Quadro 6 Notas de rodapé
aDados femininos indiretos, porém dados masculinos disponíveis, não rebaixados
bRCTs com amostra pequena, rebaixado um nível para imprecisão
cEstudos realizados em fêmeas, rebaixado um nível para indiretamente
dPossibilidade de confusão descontrolada, rebaixado um nível para risco de viés
Sumário para dano: Nenhuma evidência de risco aumentado para anafilaxia, TEV ou EAS de 5 ECTs em homens e mulheres (1 ECT tanto em homens como em mulheres), e 2 estudos observacionais em mulheres. Um dos 7 estudos encontrou pessoas que foram vacinadas com HPV4 tinham mais probabilidade de desmaiar no dia em que foram vacinadas do que em outro período em que a vacina não foi administrada, provavelmente como resultado de síncope relacionada à injeção.
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Tabela 7. Resumo do Tipo de Evidência para Benefícios, Danos: Vacina Quadrivalente contra o HPV para homens
| Grupo Comparativo | Benefícios e Danos | Resultado | Desenho do estudo (# estudos, Sexo) |
Adescoberta | Tipo de evidência | Tipo de evidênciab |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vacinação contra o HPV Sem vacinação contra o HPV |
Benefícios | Verrugas genitais | RCT (1,M) | Risco diminuído entre os vacinados | 1 | 2 |
| AIN1/2/3 | RCT (1,M) | Risco diminuído entre vacinados | >1 | 2 | ||
| AIN2/3 | RCT (1,M) | Risco diminuído entre vacinados | 2 | 2 | ||
| Mãos | SAE | RCT (2,M; 4,F) | Sem diferença | 2 | 2 | |
| Syncope | RCT (2,M; 4,F) | Sem diferença | 2 | 2 | ||
| Syncope | O (2, F) | Perigo de risco aumentado entre vacinações | 4 | 2 | ||
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | > Sem diferença | 2 | 2 | ||
| VTE | O (2, F) | Sem diferença | 4 | 2 | ||
| Anaphylaxis | RCT (2,M; 4,F) | Sem diferença | 2 | 2 | ||
| Anafilaxia | O (2, F) | > Sem diferença | 4 | 2 |
RCT= ensaio controladorandomizado; O=estudo observacional; F=feminino; M=male; VTE=tromboembolismo venoso; SAE=serious adverse events
Tabela 7 Notas de rodapé
a Um estudo observacional encontrou pessoas que foram vacinadas com HPV4 tinham mais probabilidade de desmaiar no dia em que foram vacinadas do que outro período em que a vacina não foi administrada
b Evidência geral tipo 2 baseada em evidências do desenho do estudo mais forte para danos e benefícios críticos
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Tabela 8. Considerações para a formulação de recomendações: Vacina Quadrivalente para HPV para homens
| Fator-chave | |
|---|---|
| Balanço entre benefícios e danos | Benefícios são maiores que danos potenciais |
| Tipo de eficácia para benefícios e danos | Benefício Tipo 2 de Vantagem Danos Tipo 2 de Vantagem RCT Danos Tipo 4 de Vantagem O |
| Valor | Alto valor colocado pelo Grupo de Trabalho da ACIP HPV sobre prevenção de câncer em homens |
| Custoeficácia | HPV4 é mais rentável se todos os resultados associados ao HPV forem evitados, custo da vacina inferior ao preço atual, cobertura feminina baixa (como 30% de cobertura em 3 doses aos 12 anos de idade) |
RCT= ensaio clínico controlado e randomizado; O=Estudo observacional
Quadro 8 Notas de rodapé
Sumário de benefícios e danos: Os benefícios são maiores que os danos potenciais e o tipo de evidência geral é 2. Há um alto valor colocado na prevenção do câncer em homens. A vacina contra o HPV quadrivalente é mais rentável se todos os resultados associados ao HPV forem prevenidos, se o custo da vacina for inferior ao preço actual ou se a cobertura feminina for baixa. Recomendação para vacinação de rotina de homens com 11 ou 12 anos de idade com HPV4 administrado como uma série de 3 doses (recomendação categoria A; tipo de evidência 2)
- C Velicer. Apresentação ACIP. Estudo de segurança pós-licenciamento da vacina contra o Papilomavírus Humano Quadrivalente entre 189.629 Fêmeas Apresentado na Reunião ACIP de outubro de 2011.
- Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, para o Grupo de Trabalho de Recomendações Baseadas em Evidências da ACIP (EBRWG). Métodos para o desenvolvimento de recomendações baseadas em evidências pela ACIP do CDCExternal. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
- Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiologia da anafilaxia entre crianças e adolescentes matriculados em uma organização de manutenção de saúdeExterna. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
- Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. A relação custo-eficácia da vacinação contra o HPV masculino nos Estados UnidosExterno. Vacina 2011;29:8443-50.
- Food and Drug Administration, Product approval information – licensing action, package insert: GardasilExternal (papilomavírus humano quadrivalente tipos 6, 11, 16 e 18 HPV), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
- Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
- Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in maleesExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. Vacina contra o HPV anal contra a infecção e doença do HPV anal e neoplasia intra-epitelial analExterna. N Engl J Med 2011;365:1576-85.
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