Como uma importante nação comercial neutra, os Estados Unidos ficaram enraizados no conflito europeu que colocou a França Napoleónica contra a Grã-Bretanha e os seus aliados continentais.
Em 1806 a França proibiu todo o comércio neutro com a Grã-Bretanha e em 1807 a Grã-Bretanha proibiu o comércio entre a França, seus aliados, e as Américas. O Congresso aprovou em 1807 um ato de embargo em retaliação, proibindo os navios dos EUA de negociar com nações européias e, mais tarde, as leis de não-curso, destinadas exclusivamente à França e à Grã-Bretanha. O ato de embargo e de não-intercurso revelou-se ineficaz e, em 1810, os Estados Unidos reabriram o comércio com a França e a Grã-Bretanha, desde que cessassem seus bloqueios contra o comércio neutro. A Grã-Bretanha continuou a deter os navios mercantes americanos para procurar desertores da Marinha Real, para impressionar os marinheiros americanos em alto mar para a Marinha Real e para impor o seu bloqueio ao comércio neutro. Madison fez da questão da impressão dos navios sob a bandeira americana uma questão de soberania nacional – mesmo depois que os britânicos concordaram em acabar com a prática – e pediu ao Congresso uma declaração de guerra à Grã-Bretanha em 1 de junho de 1812. Muitos que apoiaram o apelo às armas viram o território britânico e espanhol na América do Norte como prêmios potenciais a serem ganhos por batalha ou negociações após uma guerra bem sucedida.
Pro-British Federalists em Washington ficaram indignados com o que eles consideravam o favoritismo republicano em relação à França. O principal republicano, Thomas Jefferson respondeu, que “sendo os ingleses igualmente tirânicos no mar como ele é em terra, e que a tirania que pesa sobre nós em todos os pontos de honra ou interesse, eu digo ‘em baixo com a Inglaterra'”. Os Estados Unidos declararam a guerra contra a Grã-Bretanha. Depois da desastrosa campanha russa de Napoleão de 1812, os britânicos concentraram-se no continente americano, decretando um bloqueio paralisante da costa leste, atacando Washington e queimando a Casa Branca e outros edifícios do governo, e adquirindo território no Maine e na região dos Grandes Lagos. As forças americanas, porém, conquistaram importantes vitórias navais e militares no mar, no Lago Champlain, e em Baltimore e Detroit. Os canadenses derrotaram uma invasão americana no Baixo Canadá. Em 1814, nenhum dos lados podia reivindicar uma vitória clara e ambos os combatentes cansados da guerra buscavam um acordo pacífico.
Sob a mediação do Czar da Rússia, a Grã-Bretanha e os Estados Unidos reuniram-se no verão de 1814 para negociar os termos da paz. Na véspera de Natal, negociadores britânicos e americanos assinaram o Tratado de Gand, restaurando as fronteiras políticas no continente norte-americano ao status quo ante bellum, estabelecendo uma comissão de fronteira para resolver mais disputas territoriais e criando a paz com as nações indígenas na fronteira. Como sugeriram as negociações de Gand, as verdadeiras causas da guerra de 1812 não foram apenas o comércio e os direitos neutros, mas também a expansão ocidental, as relações com os índios americanos e o controle territorial da América do Norte.