Antidepressivos “têm a propensão para desestabilizar o humor, precipitando tanto episódios hipomaníacos como maníacos” – um fenómeno chamado hipomania associada a antidepressivos (AAH).1 Embora esta condição esteja mais frequentemente associada à depressão bipolar, também tem sido relatada em depressão unipolar e em condições não afectivas, tais como distúrbios de ansiedade.1 O potencial da HAA tem tornado o uso de antidepressivos controverso em pacientes com distúrbio bipolar (PA).2
Uma nova revisão examina a HAAA em pessoas diagnosticadas com depressão unipolar, examinando fatores de risco, modelos conceituais e manejo.1 Os autores definem AAH como “hipomania que ocorre logo após o início ou aumento da dose de medicamentos antidepressivos em indivíduos que estão sendo tratados por um distúrbio depressivo unipolar sem um diagnóstico prévio de PA”
Lead author Nav Gill, MB, BS, psychiatry registrar, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Austrália, explicou que a revisão foi motivada por “ver numerosos pacientes na prática clínica que desenvolveram sintomas hipomaníacos após o início dos antidepressivos e o subsequente dilema clínico em torno do manejo inicial e a longo prazo, além da incerteza diagnóstica”.”
O Dr. Gill disse ao Psiquiatra que esse dilema ocorre “no contexto de diretrizes clínicas locais e internacionais limitadas e de consenso sobre se esses casos refletem verdadeiros distúrbios do espectro bipolar ou efeitos adversos transitórios de drogas”.”
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Coautor Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, professor sênior, School of Psychiatry, University of New South Wales, Austrália, elaborado.
“A revisão foi desencadeada pela minha prática clínica como psiquiatra que trabalha no campo dos distúrbios de humor. Não era raro eu ver pacientes com um histórico de depressão aparentemente unipolar que se tornaram hipomaníacos com antidepressivos”, disse ele ao Psiquiatra.
Dr Bayes continuou: “Em alguns casos, havia um histórico familiar de distúrbio bipolar, mas nem sempre, não estava claro para mim como proceder a seguir. Será que um estabilizador de humor seria uma opção melhor? Ou seria apenas um efeito idiossincrático daquele antidepressivo particular naquele paciente em particular, e um ensaio de outro antidepressivo estaria bem?”
Six Modelos Explicativos
Os autores afirmam que o AAH tem sido atribuído a várias causas diferentes.
- Um “efeito iatrogênico, reversível, dos antidepressivos, que se detém com a cessação do medicamento”;3,4
- Uma “forma discreta de PA” (às vezes rotulada de desordem bipolar III) na qual a hipomania ou mania só ocorre no quadro do tratamento antidepressivo;4
- Conversão de desordem depressiva unipolar para PA atribuível ao antidepressivo;5
- “Aceleração no curso natural de uma condição bipolar subjacente mas então emergente”;6
- Fenômeno coincidente” não relacionado ao tratamento antidepressivo, que pode ocorrer em alguém com desordem “pseudobipolar”, como parte de uma desordem “nascente” bipolar I (BP1) ou bipolar II (BPII).7,8
Epidemiologia da HAAA
A estimulação da incidência da HAAA varia de 0,3% a 22,4%, sendo a ampla faixa atribuível a uma série de explicações potenciais, incluindo diferentes características da amostra em estudo, classe de antidepressivos, critérios diagnósticos e duração do estudo.1 As estimativas do tempo de início da HAA também diferem, variando de 4 a 12 semanas após o início ou aumento da dose do antidepressivo.1 A história familiar de DPB pode aumentar o risco de HAA porque os antidepressivos podem “precipitar uma mudança naqueles geneticamente predispostos” para desenvolver uma DPB.1 No entanto, o Dr. Bayes não acha que os clínicos devem hesitar em prescrever antidepressivos a pacientes com depressão unipolar que tenham um histórico familiar de PA, com a ressalva de que esses pacientes “precisam ser cuidadosamente examinados para determinar se eles mesmos têm histórico de hipomania ou mania”.” Mais ainda, mesmo que esses pacientes não tenham histórico pessoal de hipomania ou mania, eles devem ser “monitorados de perto para qualquer interruptor afetivo”, acrescentou o Dr. Bayes. Mecanismos neurobiológicos de AAH Antidepressivos podem inadvertidamente ativar vias dopaminérgicas.10 Além disso, certos antidepressivos (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, inibidores de monoamina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, e certos inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tais como paroxetina e sertralina em altas doses) podem aumentar a inibição de recaptação de dopamina. Os SNRIs também podem aumentar a inibição da recaptação de noradrenalina. Ambos podem levar a “estados de humor elevados “1 Embora todas as classes de antidepressivos possam potencialmente induzir hipomania ou mania, algumas classes comportam mais riscos do que outras. (Tabela 1) Tabela 1 Risco de Mania por Classe de Antidepressivos SRIs= inibidores seletivos de recaptação de serotonina; SNRIs= inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina; inibidores de MAOIs-monoamina oxidase; TCAs=antidepressivos tricíclicos Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. Os autores observam que um “fenômeno reverso” pode ocorrer quando a hipomania ou mania segue a descontinuação ou redução da dose do antidepressivo, especialmente em pacientes que tomaram SSRIs, TCAs, SNRIs e MAOIs. “AAH provavelmente consiste de uma série de mecanismos diferentes”, comentou Bayes. “Um pequeno número de estudos descreveu a HAA como uma reação iatrogênica autolimitante que abarca a cessação do uso de antidepressivos. Entretanto, a maioria dos estudos apóia o conceito de que a HAA se assemelha mais a uma desordem bipolar intrínseca” AH em Depressão Unipolar vs Bipolar Os autores comparam a qualidade dos episódios depressivos em pacientes que experimentaram HAAA, observando taxas similares de características melancólicas e psicóticas, bem como a gravidade da depressão nos grupos HAA e PA. Entretanto, um estudo encontrou características depressivas mais graves de HAA nos grupos com HAA.11 Um estudo que utilizou metodologia de análise de agrupamento comparou quatro grupos de pacientes: aqueles com IPB aqueles com HAA, depressão unipolar com HAA e depressão unipolar recorrente.12 O grupo composto por AAH com BPI e BPII apresentou maior gravidade da depressão, mais tentativas de suicídio, características melancólicas e maior chance de hospitalização.12 “Assim, muitas das características depressivas nos pacientes com AAH parecem mais ligadas à presença de um distúrbio bipolar nascente ou extinto do que à depressão unipolar”, comentam Gill et al.1 Algumas pesquisas sugeriram que um episódio de AAH pode preceder uma eventual “conversão” para a PA.13 É possível que AAH seja “muito provavelmente uma aceleração do curso natural de uma condição bipolar subjacente, mas então emergente “6 No entanto, os autores afirmam, “parece que, ao invés de ter um curso distinto e previsível, AAH pode refletir vários modelos diferentes, com algumas expressões transitórias e autolimitadas e outras indicativas do desenvolvimento de um distúrbio do PA.”1 A Necessidade de Precisão Diagnóstica Os autores sugerem que uma das explicações para a HAA em indivíduos com depressão unipolar é que a PA subjacente nunca foi precisa. Na verdade, uma meta-análise encontrou um atraso de quase 6 anos entre o início da PA e o tratamento inicial14, “destacando a necessidade de os clínicos excluírem cuidadosamente a presença de uma PA subjacente naqueles que apresentam HAAA.”1 As razões para este frequente diagnóstico errado incluem: Opções de tratamento para AAH Os autores exploram várias vias de tratamento diferentes para AAH, recomendando “a identificação preventiva e o manejo de fatores estabilizadores do humor (por exemplo, uso de substâncias, distúrbios do sono e estressores psicossociais)” para esclarecer o quadro antes de escolher uma estratégia.1 “Os diferentes modelos sugerem que AAH pode ser um “fenômeno e, sim, dependendo do cenário o manejo pode ser diferente”, observou Dr Bayes. “Por exemplo, se parece que a hipomania é mais consistente com um efeito colateral iatrogênico transitório, então a redução da dose ou ensaio de outro antidepressivo seria uma estratégia razoável. No entanto, se houver fatores de risco sugestivos de um distúrbio bipolar subjacente, então poderia ser considerada a busca ou adição de um estabilizador de humor” Antidepressivo Redução de Dose ou Descontinuação Existe uma relação dose-dependente entre os antidepressivos e o surgimento ou remissão da hipomania, então algumas pesquisas sugerem redução de dose ou descontinuação com observação próxima e monitoramento do éter de emergência de depressão ou elevação do humor. Mesmo no contexto de hipomania contínua, a dose deve ser reduzida gradualmente para compensar o potencial efeito de retirada que pode exacerbar o estado elevado.15 Agentes estabilizadores do humor O uso de agentes estabilizadores do humor é controverso. Por um lado, em pacientes com PA, os antidepressivos têm sido associados tanto a episódios de ciclagem rápida quanto a um pior resultado de doença prolongada,8 portanto um estabilizador do humor pode ser um “tratamento ideal” nesse cenário.1 Por outro lado, um indivíduo com verdadeira depressão unipolar e AAH pode correr o risco de ser submetido a medicações desnecessárias. Assim, o diagnóstico inicial deve ser cuidadosamente avaliado. Os fatores de risco para “conversão de polaridade” (por exemplo, história familiar de DPB, características psicóticas, uma idade mais precoce de início) devem ser levados em consideração ao considerar a duração do tratamento. O uso de um estabilizador de humor antes de futuros ensaios com antidepressivos pode reduzir o risco de mais AAH.8 Outra estratégia é fornecer uma prescrição “limitada no tempo” de um antipsicótico atípico que visa a hipomania, reservando a terapia com estabilizador de humor apenas para aqueles com distúrbios de humor mais graves.16 Anticolíticos atípicos podem ser usados em combinação com a redução da dose de antidepressivos, e podem ser informados pela severidade da hipomania (medida pela Escala de Classificação de Mania Jovem). Os autores citam as recomendações de Navarro et al.3 Outras recomendações são listadas abaixo.1 – Se a remissão for obtida pela redução ou cessação da dose do antidepressivo, substitua o antidepressivo original por uma alternativa na mesma classe na dose mais baixa, pelo menos 2 semanas após a remissão dos sintomas hipomaníacos – Se a remissão for obtida pela retirada do antidepressivo e iniciação antipsicótica atípica, reduzir a dose antipsicótica em 50% após 2 semanas de remissão, descontinuando-a 1 semana depois e substituindo o antidepressivo original por uma alternativa da mesma classe na dose mais baixa. O autor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor de Psiquiatria, Universidade de New South Wales, Austrália, disse ao Psychiatry Advisor que “há muito tempo se sustenta que os antidepressivos não devem ser prescritos – ou qualquer um após um indivíduo ter sido estabilizado em um estabilizador de humor – devido ao risco de fazer um paciente bipolar deprimido mudar para um estado elevado, experimentar um estado misto, e/ou ter um curso de doença pior ao longo do tempo. Ele discorda dessa visão, “acreditando que todos esses riscos estão super-inflados e que tais resultados refletem mais a história natural da condição” Na hipótese de depressão bipolar grave, o Dr. Parker considera “completamente apropriado e geralmente necessário prescrever um antidepressivo imediatamente e também introduzir um estabilizador de humor, se o paciente não estiver em um, e avisar o paciente dos riscos observados anteriormente, já que a depressão bipolar tem um alto risco de suicídio”.” Limitações e Orientações Futuras Os autores apontam várias limitações de sua revisão, incluindo o fato de que a maioria dos ensaios controlados aleatórios de depressão maior não incluía “critérios operacionalizados pelos quais episódios hipomaníacos foram diagnosticados” e nem sempre distinguia entre os estados hipomaníaco e maníaco. Além disso, o uso de prazos diferentes na definição de AAH levou a inconsistências na comparação de estudos. “Há algumas orientações indicativas sobre como administrar a AAH, mas é necessária maior clareza em relação aos mecanismos biológicos subjacentes e às melhores abordagens de tratamento”, disse o Dr. Bayes. “Melhorar a clareza nosológica da HAA deve ajudar na tomada de decisões clínicas” 1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management”. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6 2. Gitlin MJ. Antidepressivos em Depressão Bipolar: Uma controvérsia duradoura. Foco (Am Psychiatr Publica). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306 3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L. Tratamento e resultado do tratamento antidepressivo associado à hipomania em depressão unipolar maior: um estudo de seguimento de 3 anos. J. 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Classe
Risco
SRIs
Baixo-
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Citalopram
SNRIs
Baixo
Duloxetina
Alto
Venlafaxina
MAOIs
Baixo
Tranilcipromina
Alto
Fenelzina
TCAs
Alto
Risco não diferiu entre agentes
Suplementos (com base em relatos de casos)
Alto
St. Erva de John
Ácidos graxos Omega-3