IL-6 Pathway

The Ras-mediated pathway, agindo através de SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2), e SOS1 (Son of Sevenless-1) a montante e ativando kinases MAP a jusante, ativa fatores de transcrição como Elk1 e NF-IL-6 (C/EBP-Beta) que podem agir através de seus próprios elementos de resposta cognata no genoma. Estes factores e outros factores de transcrição como a Activação da Proteina-1 e SRF (Serum Response Factor) que respondem a muitas vias de sinalização diferentes juntam-se para regular uma variedade de promotores complexos e melhoradores que respondem à IL-6 e a outros factores de sinalização. Além dos caminhos JAK/STAT e Ras/MAP kinase, a IL-6 também ativa o PI3K (Phosphoinositide-3 Kinase). A cascata PI3K/Akt/NF-KappaB ativada pela IL-6, funciona cooperativamente para alcançar o efeito anti-apoptótico máximo da IL-6 contra o TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta). O mecanismo anti-apoptótico da PI3K/Akt é atribuído à fosforilação do membro da família BCL2 (Leucemia B-Cell-2) BAD (BCL2 Associated Death Promoter) pela Akt. A DCB fosforilada é então associada ao 14-3-3, que sequestra a DCB da BCLXL, promovendo assim a sobrevivência celular. A regulação do membro da família BCL2 é também considerada um dos mecanismos anti-apoptóticos do STAT3, que foi relatado como capaz de induzir BCL2 em células pró-B. Assim, ambas as vias de sinalização anti-apoptótica transduzidas pela IL-6 são susceptíveis de convergir para os membros da família BCL2, que poderiam agir a montante da Caspase3. A IL-6 também bloqueia a ativação induzida por TGF-Beta do Caspase3. Além da indução da BCL2, a STAT3 pode diretamente regular a transcrição da p21, que está implicada na anti-apoptose. A terminação da sinalização de citocinas tipo IL-6 é através da ação de tirosina fosfatase, proteasoma e inibidores de cinase JAK SOCS (Suppressor de Sinalização de Citocinas), PIAS (Inibidores de Proteína de STATs Ativados), e internalização dos receptores de citocinas via GP130. Uma das principais ações da IL-6 é a ativação transcripcional dos genes APP (Acute-Phase Plasma Proteins) nas células hepáticas. SHP2 atua como um regulador negativo da sinalização JAK/STAT, em parte, diminuindo a atividade JAK, moderando assim indiretamente a indução de genes APP dependentes de STAT3. IL-6 estimula vários tipos de leucócitos e a produção de proteínas de fase aguda no fígado. É particularmente importante na indução de células B para diferenciar em células formadoras de anticorpos (plasmócitos). A IL-6 é liberada na circulação, onde funciona de forma hormonal para induzir a lipólise e a oxidação de gordura. Em experiências mais recentes, foi demonstrado que a infusão de IL-6 aumenta a eliminação de glicose durante uma pinça hiperinsulina euglycaemic em humanos saudáveis. O tratamento com IL-6 de miotrubos aumenta a oxidação dos ácidos graxos, a absorção de glicose basal e estimulada pela insulina, e a translocação do GLUT4 para a membrana plasmática. Além disso, a IL-6 aumenta rápida e acentuadamente a AMPK (AMP-activated protein kinase) e os efeitos metabólicos da IL-6 foram revogados nas células AMPK dominantes infectadas negativamente. Finalmente, a IL-6 medeia os efeitos anti-inflamatórios estimulando a produção de citocinas anti-inflamatórias e suprimindo a produção do TNFα. Sugerimos que a IL-6 e outras citocinas derivadas do músculo (myokines) podem desempenhar um papel na prevenção da diabetes tipo 2 .